Magnetic resonance imaging in precision radiation therapy for lung cancer
Review Article

磁共振成像在肺癌精准放疗中的应用

Hannah Bainbridge1, Ahmed Salem2, Rob H. N. Tijssen3, Michael Dubec2, Andreas Wetscherek1, Corinne Van Es3, Jose Belderbos4, Corinne Faivre-Finn2*, Fiona McDonald1*; on behalf of the lung tumour site group of the international Atlantic MR-Linac Consortium

1The Institute of Cancer Research and The Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust, London, UK;2The University of Manchester and The Christie NHS Foundation Trust, Manchester, UK;3The University Medical Center Utrecht, Utrecht, the Netherlands;4The Netherlands Cancer Institute and The Antoni van Leeuwenhoek Hospital, Amsterdam, the Netherlands

*These authors contributed equally to this work.

Contributions: (I) Conception and design: F McDonald, H Bainbridge, C Faivre-Finn; (II) Administrative support: None; (III) Provision of study materials or patients: All authors; (IV) Collection and assembly of data: All authors; (V) Data analysis and interpretation: All authors; (VI) Manuscript writing: All authors; (VII) Final approval of manuscript: All authors.

Correspondence to: Fiona McDonald. The Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust, Downs Road, Sutton, Surrey, SM2 5PT, London, UK. Email: fiona.mcdonald@rmh.nhs.uk.

摘要：在无法手术的局部晚期肺癌根治性治疗中，尽管有铂类化疗，放疗仍是最重要的部分。由于患者总生存期短，有研究正探索结合先进放射技术是否有助于协助强化安全治疗以提高预后。其中一项进展是在治疗中结合磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），可在不将患者暴露于辐射的情况下，提供具有优异软组织对比度的解剖和功能信息。特别是在评估局部肿瘤侵袭时，MRI可以补充或提高F-18氟脱氧葡萄糖（F-18-FDG）位置发射断层成像和计算机断层成像的诊断分期准确性，也能有效发现淋巴结转移和远处转移。将解剖MRI纳入肺癌放疗中是一种创新，能改善靶体积和器官风险描述再现性。此外，功能性MRI适用于剂量不同的靶体积，并能预测正常组织毒性以指导相应策略。MRI序列正迅速发展，尽管胸腔内运动问题影响了MRI的质量，但该领域正在取得进展。由于四维MRI可以提供优异的空间分辨率，有可能补充或取代4D CT和4D F-18-FDG PET。现在有许多MR引导的放疗设备可供使用，将放疗设备（直线加速器或钴-60设备）与磁场强度不同的MRI结合在一起。这项新颖的结合技术正在发展中，仍需要克服许多技术上的挑战。预计MR引导放疗的临床益处将来自能够使用“射束”成像，具有实时适应每个部分治疗的能力。大西洋MR-Linac协会的肺部肿瘤组正致力于为这一患者组的多机构治疗强化试验开发一个具有挑战性的MR引导自适应流程。

关键词：肺癌；放射治疗；磁共振成像（MRI）；MR-Linac

Submitted May 17, 2017. Accepted for publication Sep 08, 2017.

doi: 10.21037/tlcr.2017.09.02

背景

肺癌是全球死亡率最高的癌症。2012年，全球预计新增病例数达到了1 825万例[1]。大部分（85%~90%）肺癌主要的组织学类型为非小细胞肺癌（NSCLC）。约30%的NSCLC患者处于疾病晚期。手术治疗在该类患者中作用不大，放疗联合化疗是大多数患者的首选治疗方法[2-3]。该病预后很差（5年生存率为15%~30%）[4-5]，并且在过去几十年中变化不大，因此迫切需要研究来提高疾病的治疗效果。近年来，临床试验通过改善准确性和改变分次、剂量递增及同步全身治疗的强化治疗，研究提高放疗比例的作用[3]。将新技术纳入放疗中可通过促进治疗的个性化来进一步给患者带来益处，从而使得个体化的治疗强化成为可能。示例之一就是将胸部MRI与直线加速器结合（MR-Linac）[6]。

大多数肺癌患者由于肺实质组织密度低，信噪比差，呼吸运动和心脏运动的存在等因素，导致胸部MRI的价值有限[7]。然而，代表7个国际研究中心合作的大西洋MR-Linac协会正在努力克服这些问题，并将这些技术引入到适应性放疗工作流程中（图1）。MRI可应用于放疗的各个阶段：从疾病分期和患者选择、目标和风险器官（organs at risk，OAR）描绘，图像引导的适应性治疗到评估治疗反应。在放疗的这些阶段中，每个阶段都有可能获得增量收益，MR引导和适应性放疗可能为肺癌患者个体化治疗提供一个平台。

图1
图1 在局部晚期非小细胞肺癌根治性放疗中构想的MR引导的工作流程

本篇综述讨论了当前根治性肺癌放射治疗途径的最新进展和局限性，并概述了可用的MRI技术，将MRI引入到肺癌放疗工作流程中面临的挑战，以及研究将其转化为潜在临床益处的机会。

搜索策略和选择标准

在PubMed通过关键词“肺癌放射治疗”“肺癌MRI”和“MR-Linac”，搜索从1986年1月—2017年4月期间的相关文献。为了防止遗漏文献，辅助进行手工搜索。只对英文文献进行审查。根据与本篇综述的相关性，所有作者都在最终参考文献的选择上达成了一致意见。

疾病分期和患者选择

肺癌准确的疾病分期有助于治疗决策和指导预后。现代治愈—目标的放疗试验要求患者具有最新的全身F-18氟代脱氧葡萄糖定位发射断层扫描（F-18-FDG PET）计算机断层扫描（CT），且在原发肿瘤分期中显示其优于单独进行CT或者F-18-FDG PET[8-9]。F-18-FDG PET对孤立性肺结节、胸腔内病理性淋巴结和远处转移性疾病的评估具有较高的敏感性[10]。

传统观点认为胸部MRI在常规肺癌疾病分期中使用有限。但与CT及18-FDG PET-CT相比，MRI具有更好的软组织对比度，更有助于评估纵隔或胸壁浸润[11-12]。美国临床卓越研究所（national institute of clinical excellence，NICE）、美国国家综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）和美国胸科医师学会（the American College of Chest Physicians，ACCP）指南强调了使用MRI评估肺上沟瘤的可切除性[13-15]（表1）。MRI在其他肺部肿瘤的原发肿瘤（T）分期方面的证据有限，但研究正在进行中（图2）。目前NICE指南明确指出，“不应该常规进行MRI检查”用于在肺上沟瘤或疑似胸壁侵犯的情况下辅助进行疾病分期[13]。在其他研究中对使用MRI评估孤立性肺结节进行了回顾[9]。

表1
表1 使用MRI与CT或F-18-FDG PET对肺癌患者的肿瘤（T），淋巴结（N）和转移（M）分期的评估
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图2
图2 用于T分期的MRI。一名57岁的T2aN2M0 NSCLC患者的远端肺实变相关的轴位图。（A）整合的F-18-FDG PET图像显示5.6 cm的左下肺肿块，具有高的FDG摄取（SUV max 14.4）；（B）肺开窗的CT图像和（C）纵隔开窗的CT图像显示鉴别周围正常组织与肿瘤的挑战；（D）表观扩散系数和（E）扩散加权MRI显示肿瘤；（F）T1径向VIBE MRI的高对比度。MRI，磁共振成像；NSCLC，非小细胞肺癌；VIBE，体积插值屏气检查。

当考虑用MRI对胸部恶性肿瘤的淋巴结（N）分期时，发表的数据并不一致。3个Meta分析的解释（表1）受到个体试验诊断标准和MRI脉冲序列不同的变化的限制，导致汇集的敏感性和特异性发生变化。一些单独的试验也包含在多个Meta分析中。尽管有这些局限性的存在，数据表明弥散加权（DW）MRI对NSCLC的N分期具有高特异性（高达0.72；95%CI：0.63~0.80）（表1）[19-21]。所有的研究都强调了在DW-MRI的常规临床实践中诊断病理性淋巴结的一般建议可以作出之前诊断标准的标准化的需求[21,24]。在诊断标准化达成共识之后，需要进一步的方法学检测，优先在大型多学科试验中进行，以便更接近将这些有前景的技术应用于常规临床工作流程（表1）[24]。

关于转移性（M）疾病的分期，MRI的主要作用是检测脑转移。但越来越多的证据提倡使用全身MRI，采用快速采集，以用于评估转移性疾病[25-26]。一项比较165例3.0特斯拉（T）全身MRI和18-FDG PET-CT的NSCLC患者的研究显示，成像方式在分期准确性方面没有统计学差异。全身MRI可以更有效地检测脑部（5例全体核磁共振成像，1例为PET-CT）和肝转移（4例MRI和0例PET/CT的真阳性病例，但有3例MRI为假阳性）。相反来自同一患者队列的数据提示，18-FDG PET-CT可能更有助于检测远处淋巴结和软组织疾病[22]，但是这项工作需要在更大的患者队列研究中进一步验证。与18-FDG PET-CT相比，MRI在脑和肝转移灶检测中的优越性归因于这些器官中的生理FDG更新，这可能阻碍PET中的转移性疾病可视化以及改善与MRI的软组织对比度[9]。进一步发展成为共引进注册FDG PET-MRI影像。与18-FDG PET-CT相比，18-FDG PET-MRI混合系统可提供较高的软组织对比度，较少的辐射暴露[27]，早期的数据结果令人满意（表1）[23]，但是需要进一步研究新的示踪剂并结合运动[9]。

MRI避免了PET成像分期的许多缺点，包括放射性示踪剂合成和运输；可以受血糖水平影响的标准化摄取变量（SUV）测量的准确性；部分体积平均效应；恢复系数和辐射暴露[28]。由于患者数目较少，支撑胸部MRI用于分期的大部分证据尚处于初始阶段。进一步的研究应集中在调查潜在的解决方案，以精心设计多中心研究克服胸部MRI挑战（表2）。预计未来的影像学发展可能会扩大MRI在分期肺癌患者中的作用。

表2
表2 MR引导肺癌放疗实施面临的挑战
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靶标和OAR划定

靶组织和正常组织的准确成像对于放疗至关重要。基线计划CT扫描构成了目标和OAR划定的基础，并且形成剂量指标。这个阶段的不准确之处会贯穿到所有后续阶段。

对于胸部放疗，要描绘的OAR包括肺、食道、心脏和脊髓，以及某些患者的臂丛、气管、主要支气管、主要血管和胸壁。OAR描绘的内部和内部观察者差异（表3）已有报道，虽然通过使用胸部CT，OAR图谱可以改善食管和心脏的描绘重现性[38]，但仍待改进。关于臂丛神经轮廓，Kong等指出“在CT扫描上勾画臂丛神经是具有挑战性的”[39]，而在需要确定臂丛神经位置的情况下推荐进行CT-MRI融合。即使使用图谱的食管和心脏等OAR受CT扫描变异的影响（表3），也可以通过增加MRI来更加一致地描述（图3）。鉴于心脏剂量与肺癌根治性放疗后总生存率的相关性[41,43]，人们对于量化心脏亚结构的辐射暴露越来越感兴趣[40-42]。

表3
表3 量化胸部器官风险（OAR）CT计划的描绘误差
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图3
图3 用于治疗计划OAR的MRI。（A）自由呼吸中的轴向T1径向3D损坏梯度回波序列（GRE），用于近端树分叉、心脏、大血管、脊髓和肺的可视化；（B）心脏长轴平衡稳态自由进动(心脏门控)用于心脏和心脏室的可视化；（C）不具有脂肪饱和（呼吸触发至呼出）的轴向T2涡旋自旋回波（TSE），用于大血管、食道和脊髓的可视化；（D）轴向T2TSE，没有脂肪饱和（呼吸触发呼出），以显示心包、心脏和肝脏边界；（E）轴向Dixon TSE，用于可视化臂丛神经的水下图像重建法；（F）轴向采集的DIXON TSE的冠状MIP用于臂丛神经的可视化。MRI，磁共振成像；OAR，风险管理机构；MIP，最大强度投影。

将F-18-FDG PET-CT成像纳入放疗中，可以改善肺靶标的再现性[8,10]。一项重要的研究比较了11位临床医生的描绘变异性，结果显示通过增加自由呼吸的F-18-FDG PET，目标描述的观察者间变化从单独CT的标准偏差1.0 cm降低到添加PET的0.4 cm[44]。为了描绘肿瘤靶点，MRI为PET成像提供了更好的空间分辨率[45]。已经建立了将MRI整合到放射治疗规划路径中以便描绘头颈部，中枢神经系统和骨盆靶点[46-50]。由于合适的胸部MRI序列的发展相当困难，来自肺癌患者的可比较研究的公开数据十分有限。尽管如此，临床仍存在需求，特别是对于侵入纵隔或邻近实质肺部改变（例如，远端崩溃/巩固）的肿瘤，其中准确的疾病程度评估仍然十分困难。在评估放疗过程中存在严重急性出血风险时，还需要改进评估大的纵隔血管侵袭风险（例如主动脉和肺动脉）。MR-Linac协会目前正在努力优化放疗计划的胸部图像（图3）。胸部OAR和靶标描绘的另一个考虑因素是呼吸运动。多年来，已经开发了各种技术来评估和解释靶标运动[51]，其中应用最广泛的运动评估技术是呼吸相关的或4D CT扫描。关于目标运动的信息可以用于创建个性化的包含运动的目标体积[51]。近来有关呼吸相关18-FDG PET-CT扫描的研究取得了进展，正在研究关于4D 18-FDG PET-CT在放疗计划中的临床应用[8]，然而这并不常用于临床实践。用于放疗的4D MRI图像的发展（表2）仍然具有挑战性[32,52-53]。4D MRI可提供高空间分辨率信息来创建运动管理治疗计划[53-54]（例如，使用内部靶体积或中间位置方法）[55]。大西洋MR-Linac联盟的研究重点是开发几何精确的胸部MRI序列，以获得最佳的OAR和靶标可视化，以改善呼吸运动存在的描绘重复。

治疗计划

治疗计划的目标是达到计划剂量与靶体积的一致性，同时最小化周围正常组织的剂量。在对靶标进行识别和勾画之后，为了解决微观疾病的扩展问题(临床靶体积（clinical target volume，CTV）)，建立和放射不确定性(计划靶体积（planning target volume，PTV）)，在此过程中存在固有的不确定性和不准确性，需要增加边界的设置分量。历来，肿瘤总体积（gross tumour volume，GTV）与CTV边界是根据病理标本分析的人口数据生成的[56]。基于标准人群的CTV-PTV利润率因机构不同而不同，这反映了设置技术，成像频率和验证策略的差异[57-58]。

首先，MRI有可能改变放疗计划的方法。需要研究相关的MRI发现与病理标本的相关性，以研究是否可以调整原发肿瘤和淋巴结的GTV-CTV边缘。与此同时，胸椎MRI具有降低CTV-PTV边缘的潜力，因为改进的目标轮廓再现性可以减少对CTV-PTV边缘的系统性错误判断[59]。最近的一项研究表明，将MR序列添加到CT和PET并不会导致观察者变异性减少，但是评论说这可能是由于MR序列轮廓的观察者经验有限所致[60]。尽管其他放射治疗平台可能允许通过治疗适应的方法来减少间隙内运动，MR引导的治疗单位为基于目标和OAR的分数内变化的额外适应提供可能性[61-63]。根据预先设定的OAR限制（同种毒性方法），治疗边缘的减少将保留更大的正常组织或提供个体化剂量递增的范围[64]。

其次，功能性MRI序列可能被用来提供临床相关癌症标志和正常组织生理学的空间图谱（图4）。有关肿瘤异质性的信息可以整合到放射治疗计划中，以促进非均质剂量的绘制，使用类似的方法进行基于FDG-PET成像的研究（NCT01507428和NCT01024829）[65-66]。在成像上鉴定的肿瘤异质性可以用作预测生物标志物来选择纳入治疗强化试验的患者。最近的发展是利用MRI对肿瘤（缺氧）内的氧剥夺进行成像的能力。缺氧是耐受放疗的重要因素，与肺癌患者生存率低有关[67-69]。人们据此研究了血氧水平依赖性（BOLD）-MRI，并取得了一定的成功，这是由于灌注与缺氧的不完美联系以及对神经的显著敏感性[70-72]。氧增强（OE）-MRI是一种有前景的技术，它依赖于量化血浆和组织间液中的氧[73]。根据肿瘤氧合程度，呼吸道激发诱发R1（参见R2*粗体）（R1的弛豫速率为1／T1，R2为1／T2）即刻和可测量的变化[74-75]。最近研究证实肿瘤难治性部分是临床前模型中缺氧的重要生物标志物[76]，而这项技术目前正在肺癌患者中进行早期临床验证（图4）。这种方法具有临床可转化性，并避免了与低氧特异性PET成像相关的几个缺点（如放射性示踪剂的制造和质量保证的复杂性，图像对比度差，以及在成像[77]之前，患者需要等待更长时间的放射性示踪剂注射）。迄今为止，这些因素已经阻碍了低氧成像在放射剂量照射的临床试验或低氧靶向治疗中的整合。

图4
图4 MRI用于目标和正常组织的功能评估。一名77岁的T3N2M0 NSCLC患者的冠状图像。（A）综合F-18-FDG PET图像，显示左上叶10.6 cm肿块及相关淋巴结高FDG摄取（SUV max 17）和中央坏死；（B）T1后钆MRI显示优越的软组织可视化。肿瘤的多参数MRI使用；（C）氧增强MRI和（D）DCE采集，提供肺组织的空间肿瘤异质性图和（E）氧增强MRI。MRI，磁共振成像；NSCLC，非小细胞肺癌。

再者，实施这些MR引导的治疗单元可影响治疗计划，因为MR引导的治疗单元的辐射几何结构偏离了常规直线加速器的辐射几何结构。治疗是在一个静态磁场内传递的，由于洛仑兹力[6,49]可以改变二次电子的路径，每个光束的来源，方向和路径以及磁体的强度都会导致成像能力和剂量的变化（表4）。ViewRay MRIdian系统（美国俄亥俄州奥克伍德村的ViewRay公司）将1个0.35特斯拉（T）磁铁与3个钴-60（60Co）磁源相结合，在一个旋转台架上以120°间隔排列，目的是提高处理效率，通过以不同的光束角度同时发射辐射，以最小化光束干涉。使用ViewRay对肺癌患者进行规划研究表明，可以规划临床可行性治疗[85-87]。与传统直线加速器相比，当考虑立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）治疗中央位置早期疾病时，临床医生认为与100%的直线加速器计划相比，90%的60Co计划具有临床可行性。此外，60Co计划中的所有计划均导致OAR剂量高于直线加速器计划，但是这只是对正常肺低剂量有统计学意义[87]。对于局部晚期疾病患者，只有有限的数据是可用的，但在60Co方案中报道的平均肺部剂量较高[85]。

表4
表4 最广泛使用的MRI引导放射治疗机的特点，报告的磁体强度（B0）参照治疗光束的方向[78]
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其他MR引导的治疗单元已经设计成将直线加速器与MRI扫描仪相结合，再次具有磁体定位，强度和定向的变化（表4）。MR-Linac联盟的七名成员购买了由Elekta和Philips开发的临床原型，其结合了1.5 T宽孔径MRI扫描仪和7 MV直线加速器。这种混合机器有目的地被设计成具有更高的磁性强度，以优化信噪比，从而提供诊断质量的图像[88]。许多研究调查了肺癌患者在不同强度磁场下治疗的剂量学结果[30-31,89]。对于早期的小肿瘤，计划采用内嵌式磁体定位，磁场强度的增加与GTV的平均剂量增加有关[89]。在局部先进的疾病计划中，采用垂直磁体方向，当比较1.5 T磁场与零磁场（未发表）的计划时，可以看到增加的一致性。关于OAR剂量，与零磁场和1.5 T磁场相比，计划研究表明，在早期和局部晚期疾病，皮肤剂量有一个少量但具备统计学意义的上升趋势[30]，同时，在未发表的1.5 T MR-Linac计划中，远端肺部组织（定义为离ITV超过5 cm的任何健康肺组织）的剂量也具有少量（+0.3 Gy）但具备统计学意义（P<0.01）的增加。然而，所有的研究都表明，在1.5 T的MR-Linac可以为早期和局部晚期肺癌患者生成临床可接受的计划。人们预期，一旦MRI引导的肺癌治疗的自适应元素纳入患者的工作流程中，这将超过先前所观察到的在磁场中计划的剂量效应。在临床前和临床研究中，我们需要研究适应性工作流程对MR导向治疗单元的全部潜在益处。

治疗验证

治疗中的目标是计划的和放疗的剂量分布与目标和周围正常组织之间的一致性。在过去的10年中，锥束CT（cone-beam computed tomography，CBCT）的广泛应用为3D和4D图像提供了靶体积的软组织定义，可以与之前或甚至在每日治疗期间的计划扫描进行比较，由于CBCT采集的体积特性，与诊断性CT相比，图像受到更高程度的散射，因此图像质量更差，但是与旧的二维（2D）兆伏电压相比，仍然提供了用于验证的优良软组织信息（MV）电子门户图像（EPI）[90]。此外，成像软件的进步已经允许通过计划CT扫描快速采集、重建和记录CBCT图像，从而可以评估验证和参考计划图像之间的差异，并通过纠正床面的方式对计划等角点进行每日在线修正。在线肿瘤匹配的每日CBCT成像目前被认为是用于立体定向放射治疗的早期肿瘤[91-94]和用于常规分割治疗的局部晚期肿瘤的肺癌匹配的最佳成像[58]。

目前的CBCT工作流程有局限性，主要的肿瘤和纵隔淋巴结在CBCT上很难识别，而CT扫描（图5）相比通常可复制性较差[57]。在软组织成像得到改善之前，心脏或脊柱匹配认为是重复性最好的[57]。因此，如果患者在CBCT采集和束流治疗交付之间的位置发生变化将不被接受。

图5
图5 核磁共振成像在治疗之前进行验证。一名55岁的T4N1M0 NSCLC患者的图像：（A）有肺窗的CBCT；（B）纵隔开窗的CBCT；（C）在1.5T MRI（Magnetom Aera；Siemens）上采集的T1加权MRI（MR序列类似于在1.5TMR-Linac上预期的采集）。MRI，磁共振成像；NSCLC，非小细胞肺癌；CBCT，锥束计算机断层扫描。

相比之下，具有优越的软组织可视化，MR引导的治疗单元将有可能促进直接原发性肿瘤和纵隔淋巴结匹配预处理（图5）[95]，从而可能允许减小CTV-PTV边界的设置分量。此外，随着4D MR技术的迅速发展，能够在5 min[96]内获得和重建4D图像时，在治疗前和治疗期间，每天呼吸模式的验证可助于进一步个性化放射治疗。

每日治疗计划的调整

在预处理CBCT的基础上，每日标准工作流程依赖于3个平移平面的转换来最优地调整计划。这种方法只能纠正由于一致的目标形状和体积的位移造成的误差，并且不能解释分数之间目标的形状和体积的变化。另一个问题是原发肿瘤和淋巴结靶点相对于彼此和OAR的独立置换[97-98]。对于原发肿瘤和淋巴结目标的差异性边界[98]或单独计划和等中心可能有帮助，然而在与中央部疾病和纵隔淋巴结匹配具有挑战性且有可能计划重叠的情况下，这些策略并非没有问题。一项主要是局部晚期肺癌患者的研究评估了1 793例CBCT扫描，显示72%患者胸内解剖发生变化，最常见的变化是35%的肿瘤衰退[61]。观察到的正常解剖变化包括19%的病例表现出肺不张，6%的病例表现出胸腔积液的波动[61]。其他研究报道肿瘤大小的可减小15%~71%[62,99]。治疗期间肿瘤和正常组织解剖结构的变化对靶标和周围的OAR具有剂量测定的重要性，当靶标邻接剂量限制性OAR时，这是特别重要的。在目前的CBCT成像中，对观察到的胸腔内解剖变化的一种方法是使用一种“交通灯协议”，它用于放射医生在治疗时根据匹配触发临床或物理评论[61]。这种方法可能有助于突出考虑重新计划的变化，但不提供每日重新计划解决方案。

为了说明目标和周围正常组织的形状、体积和位置的变化，在传递前立即调整治疗计划的能力是很有吸引力的。当考虑适应性治疗时，需要注意的是，虽然在局部晚期肺癌的根治性治疗过程中可以观察到显著的解剖变化，但是如何将这些变化纳入适应性放射治疗计划的全面理解尚不清楚。最近已经发表的一项Ⅱ期临床试验，研究了在局部晚期NSCLC治疗期间基于CT减少靶体积的概念[100]。在这项研究中，每周对治疗过程进行CT计划扫描，在肿瘤缩小的情况下，划定新的肿瘤体积并制订新的治疗计划。结果表明这种适应性方法降低了毒性和边缘失败率，但是这项工作尚待大规模随机试验的验证。MR-Linac的设想适应性工作流程提供了进一步的研究，可以每天进行重复成像，而不需要额外的CT扫描和相关的伴随辐射照射。

另外，该工作流程具有在治疗之前进行快速在线计划调整的能力[101]。自动在线计划调整的发展和采用是为了大幅简化每日重新规划的过程。在大部分治疗过程中的迭代测序将确保达到OAR最小剂量目标的最佳剂量覆盖率[102]。MR-Linac日常的适应能力可能因此延长治疗的时间窗，使进一步的安全同种毒素的强化治疗成为可能。

实时目标跟踪

如果没有在标准直线加速器上进行“束流”成像，则不能实时考虑实际的分数内部运动。例如，在患者呼吸不规律的情况下，或者如果基线呼吸移位或漂移的形式存在变化，则“束流”成像可能是有意义的。在外周早期肿瘤患者中，有72%的治疗组患者观察到至少3 mm的基线漂移[103]。为了适应这些变化，需要有足够的安全边界，这是在CTV-PTV边缘的产生中考虑的。对内部比例运动适应的选择仍然有限。用于射波刀治疗（机器人放射外科系统）[104-105]的内部基准标记，现在也被应用于Vero gimblinac系统[106]。利用这两个系统，对基准点的实时跟踪允许对目标进行实时跟踪，以提供被充分定位在目标周围或目标中的基准点。在整个治疗过程中跟踪基准点所需的正交kV成像与患者额外的辐射照射有关。虽然短程低分割立体定向放射治疗在临床上可以被接受，但对于局部晚期疾病的常规分割放疗延长疗程的患者，额外的放射线照射会更大。鉴于原发性肿瘤靶区和纵隔淋巴结靶区之间差异运动的可能性[51]，局部晚期病变的患者可能需要纵隔和周围肺组织中的多个基准标记，这两者都不切实际，代价昂贵并且会使患者暴露于额外的与插入相关的风险[107]。

“实时成像”有两个重要的先决条件：首先成像必须具有高质量和时间分辨率才能准确反映底层的解剖结构；其次必须以足够的速度获得成像，以便真实反映潜在的肿瘤位置[108]。在“射线开始照射”期间通过肿瘤和OAR可视化，MR-Linac将实现实时的分数阶内MRI引导放射治疗基于动态多叶准直器（MLC）的呼吸运动跟踪已经在计划研究中显示出对肺癌治疗具有剂量学上的有益效果[109]，其有利于减少治疗边界，并且使得治疗光束雕刻可以适应内部分数目标改变。基于MRI的实时跟踪已经在许多不同的情况下被模拟[30,110-113]，临床研究也正在开发之中。在新型放射剂量增强试验的背景下，MR-Linac的追踪潜力呈现了这种混合型机器的另一个应用。在当前基于最初计划扫描的毒性剂量递增策略[114]的情况下，所设想的MR-Linac工作流程（具有实时的计划内与实际剂量的分数间监测以及所观察到的剂量测定差异的补偿）可以促进从“图像引导”到“剂量引导”治疗，进一步细化个体化毒性剂量方案的优化。

早期评估治疗反应

动态对比增强（DCE）-MRI是一种有前景的功能性MRI技术，其具有成为肿瘤应答和早期正常组织毒性的非侵入性成像生物标志物的潜力。毛细血管通透性的动力学参数（例如Ktrans）一直与直肠癌[115]、头颈癌[116]和宫颈癌[117]对放疗的反应相关，但是肺癌的数据是混合的[118-121]，正在进行的研究继续调查这种技术的潜力[122]。为了评估潜在的OAR功能，术后1秒内用力呼气容积可以通过使用DCE-MRI对肺癌患者进行术前肺灌注成像[123]。此外DCE-MRI的动力学变化已被证实可用于区分早期放射性肺炎和晚期放射性纤维化[124]。

这些应用可以提高诊断鉴别能力，并因此改善管理，不仅在完成放疗过程之后，而且贯穿于每天利用MR-Linac获取图像的整个治疗过程中。在肺癌根治性放射治疗中对PET-CT的功能肿瘤变化的研究表明，在治疗过程中，PET的代谢肿瘤体积比CT上可见的肿瘤体积减小了更多[125]。最近发表的一项单臂试验结果证实，在经过大约三分之二的总剂量治疗后，一旦发生代谢变化，就可以对靶点进行剂量调整，从而提供有利的局部疾病控制[126]。目前正在进行基于PET的RTOG 1106随机试验（NCT01507428）。在患者治疗之后离开床前（治疗后的图像）在治疗位置拍摄的规律性（每日）功能性成像序列可以促进基于治疗过程期间的功能改变的治疗适应，类似于RTOG 1106试验的方式。此外，后束功能成像也可以根据正常组织毒性的概率进行适应，例如早期的毒性标记可以作为治疗强化潜在耐受性的选择标准。新的功能成像（如F-18-FDG PET）的新型功能性MRI序列的最优整合仍有待确定，并需要进一步研究包括与病理结果的相关性[45]。

结论

尽管还处于起步阶段，但将MRI纳入放疗治疗中对肺癌患者来说具有不可否认的前景，它可提供个性化增量益处，加强治疗工作流程中的各个环节。更准确的疾病分期和患者选择用于根治性治疗之后将会有更加可重复的肿瘤靶标和OAR描绘。这允许在较小的治疗界线范围下制订治疗计划。在治疗前，根据每日计划适应的可能性，考虑到分数变化和实时图像引导，甚至是剂量指导的治疗，以考虑到分数的变化可以在治疗指标上取得进一步的进展。在治疗过程中定期获得的额外功能成像可以提供关于生物肿瘤特征和正常组织毒性的关键信息，从而有可能指导适应性放疗的进一步临床应用。

在每个步骤的临床意义之前需要克服的技术复杂性（表2），这仍然是大西洋MR-Linac联盟和其他研究组成员积极研究的领域。精心设计的多中心前临床试验与临床研究证明，这些患者在局部疾病和总生存方面获益。

Acknowledgements

Prof. Faivre-Finn and Dr. McDonald gratefully acknowledge the support of the NIHR Biomedical Research Centre and the CRUK ARTNET Network. Prof. Faivre-Finn gratefully acknowledges the CRUK Major Centre. All authors gratefully acknowledge the support of Elekta and Philips to the Altantic MR-Linac consortium.

Footnote

Conflicts of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

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译者介绍
祁峰
江苏省肿瘤医院（更新时间：2021.7）
审校介绍
李潇
江苏省肿瘤医院（更新时间：2021.7）
审校介绍
廖林虹
江西省赣州市妇幼保健院（更新时间：2021.7）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

Cite this article as: Bainbridge H, Salem A, Tijssen RH, Dubec M, Wetscherek A, Van Es C, Belderbos J, Faivre-Finn C, McDonald F; on behalf of the lung tumour site group of the international Atlantic MR-Linac Consortium. Magnetic resonance imaging in precision radiation therapy for lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2017;6(6):689-707. doi: 10.21037/tlcr.2017.09.02

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