Proton beam therapy and immunotherapy: an emerging partnership for immune activation in non-small cell lung cancer
Review Article

质子束治疗和免疫治疗在非小细胞肺癌免疫激活中形成的伙伴关系

Howard J. Lee Jr, Jing Zeng, Ramesh Rengan

University of Washington Medical Center, Seattle, WA, USA

Contributions: (I) Conception and design: R Rengan, J Zeng; (II) Administrative support: R Rengan; (III) Provision of study materials or patients: All authors; (IV) Collection and assembly of data: All authors; (V) Data analysis and interpretation: All authors; (VI) Manuscript writing: All authors; (VII) Final approval of manuscript: All authors.

Correspondence to: Jing Zeng. University of Washington Medical Center, Seattle, WA, USA. Email: jzeng13@uw.edu.

摘要：越来越多接受放射治疗的患者选择质子束治疗（Proton beam therapy, PBT）。免疫治疗作为以往难治性疾病（如晚期非小细胞肺癌（NSCLC））的有效全身治疗，伴随着其兴起，具有免疫佐剂效应的放疗与免疫治疗联合应用正受到广泛关注。 然而，临床前和临床研究表明，与常规RT相关的潜在免疫抑制机制可能会限制其免疫原性。质子作为带电粒子，在正常细胞和癌细胞中表现出剂量学和生物学差异，这不仅可以增强RT的免疫佐剂效应，还可以减少免疫抑制机制。在这里，我们回顾了理论、临床前和临床证据，并聚焦于NSCLC中将PBT与癌症治疗中的免疫疗法相结合所作的努力。

关键词：质子照射; 肺癌; 免疫治疗

Submitted Dec 24, 2017. Accepted for publication Mar 19, 2018.

doi: 10.21037/tlcr.2018.03.28

简介

几十年来，癌症治疗领域中的细胞毒性化疗一直是全身治疗方案的主要支柱。手术和放射治疗（RT）组成癌症治疗的另外两个支柱，其主要目标是提供局部控制。然而，免疫疗法，尤其是检查点抑制剂，最近已成为医生可使用的全身治疗武器的主要补充。此时，在世界范围内变得越来越普遍的质子中心可以为精准RT提供另一种方法。新的临床前和临床证据表明，RT和免疫疗法的结合可以在一部分患者中产生特殊的局部和全身疗效。越来越多的工作表明，质子束治疗（PBT）独特的放射生物学和剂量学特性可与免疫疗法相结合改善难治性肿瘤患者如晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的预后。

免疫疗法的演变

2010年，一项具有里程碑意义的研究证明，转移性黑色素瘤可以从针对免疫调节分子CTLA-4的免疫检查点阻断剂得到生存获益，而以往这是一种迅速致命的疾病[1]。 这掀起起了癌症免疫治疗的全球性热潮，并在不久之后引入了另一类针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的检查点抑制剂[2]。

转移性NSCLC患者通常对标准细胞毒性化疗的有效率相对较低。针对表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的靶向治疗改善了小部份患者的生存[3,4]。然而，免疫疗法最近已成为部份晚期患者最有希望的新兴疗法。2015年KEYNOTE-001的I期研究中，帕博利珠单抗对局部晚期或转移性NSCLC患者的总体有效率为19.4％，PD-L1配体高表达人群的有效率为45.2％[5]。不久之后，帕博利珠单抗被美国食品和药物管理局（FDA）批准作为局部晚期或转移性NSCLC中PD-L1肿瘤高表达患者的二线治疗。

免疫治疗向前迈进了一步，但有效率仍需改善

2016年KEYNOTE-024的III期随机研究继续证明初治转移性PD-L1阳性NSCLC患者接受帕博利珠单抗与标准化疗相比具有显著的生存获益[6]。然而，即使PD-L1阳性，总体有效率为44.8％，大多数患者仍然无效。

两项研究继续比较另一种抗PD-1抗体纳武利尤单抗与多西他赛二线治疗转移性肺部鳞状细胞癌（CheckMate-017）和肺部非鳞状癌（CheckMate-057）[7,8]。在这两项研究中，纳武利尤单抗组的2年总生存率更高。因此，纳武利尤单抗于2015年3月获得FDA批准用于晚期NSCLC（鳞状细胞癌）的二线治疗。 然而，在这些研究的纳武利尤单抗组中，2年总生存率为25-30％，显然对于无效患者治疗方案需要改进。

目前提高有效率的策略

目前提高免疫治疗有效率的策略大多是组合多种免疫治疗药物。同时靶向PD-1和CTLA-4在黑素瘤中取得的成功，这也适用于治疗NSCLC。CheckMate-012研究表明IIIB或IV期复发的未化疗NSCLC中，总有效率为38-47％，联合方案取决于给药剂量[9]。一些研究也在测试将免疫治疗与化疗结合的效果。一项随机II期研究比较了晚期非鳞NSCLC患者中卡铂和培美曲塞联合或不联合帕博利珠单抗的疗效，结果化学联合免疫治疗组的无进展生存期（PFS）有显著改善[10]。然而，获益的原因可能是帕博利珠单抗在PD-L1高表达亚组中的作用。

应用PD-1和CTLA-4阻滞剂的患者亚组获得2年以上生存的能力，这刺激了以治愈为目标的免疫治疗研究。最近的PACIFIC研究是采用durvalumab的3期研究，结果显示可以显著改善无法切除的局部晚期III期NSCLC患者的PFS。化放疗后，患者接受1年的durvalumab或安慰剂治疗。durvalumab组的中位PFS显著改善（16.8对5.6个月）[11]。正在进行的研究正试图改善结果并提高有效率，包括CheckMate-227（NCT02477826，纳武利尤单抗 vs. 纳武利尤单抗 / ipilimumab vs.纳武利尤单抗 /两药含铂方案vs. 两药含铂方案）和Impower-111（NCT02409355，atezolizumab vs.吉西他滨联合顺铂或卡铂）。然而，即使在联合试验中，仍有部分患者治疗无效，最常见的患者群体是没有PD-L1等分子的高表达。在这些情况下，RT是一种能够规避抗药模式并提高免疫治疗疗效的工具。

辐射和免疫系统

辐射在分子水平对免疫系统影响

过去认为辐射是通过DNA损伤的细胞毒作用介导肿瘤细胞的死亡，但研究表明X射线照射还可以在肿瘤内诱导免疫刺激作用，从而引发针对原位疫苗的抗肿瘤免疫应答[12]。辐射的免疫佐剂效应的理论依据包括免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD）、瘤内表型转变以及肿瘤微环境的重编程。辐射诱导受照射的细胞释放肿瘤抗原或损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs），触发导致抗原呈递细胞（antigen presenting cells, APCs）/树突细胞（dendritic cells, DCs）活化的级联反应。HMGB1等危险信号通过激活APC上的Toll样受体而启动CD8+T细胞[13]。然后，这些T细胞可以产生针对肿瘤的记忆反应。辐射还可以提高肿瘤细胞上用于抗原呈递的MHC I类表达，并促进可吸引其他APC和细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes, CTLs）的促炎趋化因子的释放[14-16]。RT诱导的肿瘤抗原释放还能促使APC迁移至引流淋巴结，并在此增加T细胞启动进而引发CTL依赖性全身反应[17,18]。肿瘤微环境中DC释放抗原的交叉呈递也是局部RT的结果，并且有助于清除肿瘤。这突显出除了通过肿瘤细胞上的MHC-I直接呈递之外，表达MHC-II的APC交叉呈递肿瘤抗原在训练CTL中重要性[19]。治疗前CTL的存在与多种肿瘤类型（包括NSCLC）的生存获益相关[20,21]。

肺癌远隔效应的临床报告

大多数关于局部RT后野外肿瘤消退的全身性远隔效应的临床报道来自于恶性黑素瘤患者。但是，在2013年有一例转移性NSCLC患者接受左上叶原发性腺癌常规分割RT（60Gy），并对右下叶原发性腺癌进行立体定向放射治疗（SBRT）（26Gy×1）。在接下来的2个月内，患者似乎在肾上腺和肱骨中出现FDG高代谢转移灶，但是在照射后1年，这些病灶达到代谢完全缓解。虽然该患者最终出现进展，但是证实了NSCLC患者中可以出现远隔效应[22]。

联合放疗和免疫治疗的免疫刺激效应在诱导更高的远隔效应发生率方面具有一定的前景。在小鼠黑色素瘤模型中， PD-1和CTLA-4双重阻断联合照射与T细胞受体多样化相关，并增强了对未照射肿瘤的控制[23]。在接受联合抗-CTLA-4治疗和大分割高剂量RT的转移性黑素瘤患者外周血中也观察到类似结果。17％的患者在未照射病灶中出现反应，高于CTLA-4单药阻滞治疗的预期有效率。研究结果显示，NSCLC患者单独接受CLTA-4阻断治疗未能改善预后。但是，在一例多线全身治疗进展的转移性肺腺癌个案报道中，患者在接受RT联合CTLA-4阻滞后，多个转移性病变出现了临床反应[24]。在一项入组69例的临床研究中，患者接受了新的节律化疗方案，包括剂量分次的顺铂、口服依托泊苷以及贝伐单抗，45名患者同时接受了一个或多个转移部位的姑息性放疗[25]。接受RT的患者中位生存期较长 [12.1±2.5（95％CI：3.35-8.6）vs.22.12±4.3（95％CI：11.9-26.087）个月;P = 0.015]。存活与化疗方案诱导DC和中心记忆性T细胞的能力相关，这提示肿瘤照射可能通过诱发免疫介导效应延长生存。

正在进行的研究

因为比抗CTLA-4药物具有更好的安全性，目前许多正在进行的放射免疫联合治疗研究都聚焦在抗PD-1治疗上。正在进行的临床试验囊括了所有分期的肺癌，例如早期NSCLC的atezolizumab联合SBRT的I期研究（NCT02599454）以及转移性NSCLC患者帕博利珠单抗联合剂量递增RT的另一个I期研究（NCT02587455）。

一些研究侧重于免疫检查点阻断以外的免疫疗法，例如针对端粒酶和MUC-1的癌症疫苗，又或者包括NY-ESO-1和MAGE-A3的抗原[26,27]。在转移和复发性NSCLC患者中，正在研究PD-1和CTLA-4阻断之外的各种免疫调节分子。有的机构对转移性难治NSCLC患者采用SBRT联合可增强抗原呈递的FLT3配体进行治疗（NCT02839265）。另一项研究对大分割RT联合PD-1阻断和nelfnavir进行试验，nelfnavir是一种可以抑制PI3K酶依赖性DNA修复和髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）增殖的药物（NCT03050060）。

质子照射，更强的免疫原性，更低的免疫抑制？

质子物理学

放射治疗可以通过直接引起DNA损伤导致细胞凋亡或坏死，或者通过产生氧自由基间接导致DNA损伤而杀死癌细胞。光子或X射线辐射具有高度穿透性，虽然有一些能量沉积在光束路径上的组织中，但是大部分辐射会穿透整个身体并从另一侧离开，产生出射剂量。PBT使用带电粒子，其大部分剂量沉积在Bragg峰处，可以通过校准射束能量控制Bragg峰深度，从而消除出射剂量。质子和光子辐射之间的这种差异意味着质子治疗计划可以改善对正常组织和危及器官的保护[28-31]。

光子照射的免疫抑制作用数据

虽然RT通过多种机制诱导免疫激活，但免疫细胞对辐射非常敏感，并且能被比杀死癌细胞所需剂量低得多的剂量根除。肿瘤微环境包含了各种可以上调的抑制性免疫细胞，包括Treg细胞，MDSC和肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAM）[32]。Treg细胞是CD4+T细胞，其特征是可表达转录因子叉头盒P3（forkhead box P3, FOXP3）。 这些细胞可在肿瘤微环境中积聚并分泌抑制性细胞因子，即TGFβ和IL-10，它们均抑制CTL活化并刺激MDSC[33,34]。 多项研究显示Treg细胞数量因局部或全身辐射出现的反应性增加，这表明Treg细胞可能比其他免疫细胞更耐辐射或更快地再生[35-37]。MDSCs通过抑制CTL功能和促进肿瘤血管生成从而促进肿瘤进展[38,39]，它们在局部放疗后3天内迅速募集到肿瘤基质中[40,41]，局部和全身数量在单次高剂量照射后7-14天开始减少[42,43]。辐射可以触发TAM，从而改变趋化因子的表达水平，并改变T细胞浸润的调节[44]。 照射前包括M1肿瘤杀伤TAM和M2肿瘤促进TAM在内所有TAM亚型的消耗，显示出增加RT抗肿瘤的作用，这表明TAM群体分布可能以免疫抑制性M2细胞占主导[45]。与此相反，对某些肿瘤的低剂量照射可以使异常脉管系统正常化并诱导TAM经历M1表型转换，这是CTL募集和运作所需的[46]。显然，我们需要精确的RT技术以使治疗的免疫原性最大化，同时又避免免疫抑制性。PBT是一种极具吸引力的选择，其剂量分布优势使临床医生能够最大限度地减少对正常组织的不必要照射，而这种不必要的照射可能会引发机体RT反应中的免疫抑制成分。

淋巴细胞减少和对临床结果的影响

T淋巴细胞对辐射非常敏感，低剂量RT就会造成细胞死亡[47]。当考虑到系统性免疫应答的目标以及现实中光子放疗计划使用许多相互重叠照射野而造成明显的低剂量区，这就产生了一个问题。这样会使大量的循环血液暴露于辐射中。接受根治性RT的NSCLC患者淋巴细胞减少程度与大体肿瘤体积和接受5-10Gy照射的肺体积有关。此外，淋巴细胞减少症最低点与较差的总生存相关[48]。从剂量学方面考虑，质子治疗在低剂量区大小方面具有明显的优势，并且在RT诱导的淋巴细胞减少方面也已经显示出显著的益处[49,50]。

大肿瘤标准常规分割治疗计划的问题是它们可能对整个循环血池进行潜在淋巴细胞毒性剂量的照射[51]。虽然肿瘤放射可以导致免疫刺激和趋化因子分泌从而使CTL募集，但是现今大多数放射肿瘤学中心使用的常规分割模式可能使所有募集的细胞耗尽。一项研究表明，30Gy×1的消融剂量诱导了强大的肿瘤微环境CTL浸润，同时使MDSCs丧失。然而，当30 Gy×1照射后采用3Gy×10以模拟当今的常规分割给量时，CTL丢失并且MDSC数量开始增加[43]。以往的RT采用多个低剂量分割以保护正常组织，依靠肿瘤细胞较低的修复机制使肿瘤细胞杀伤最大化的同时正常组织造成的损伤最小。随着SBRT等技术的出现，我们进入了一个新时代，大分割塑造的不仅是剂量，还包括它们产生的免疫反应。然而，使RT产生最大远隔效应的剂量和分次方案方面的数据相互之间存在矛盾。小鼠乳腺癌和结肠癌细胞系中同步联合CTLA-4阻断，分次治疗方案（8Gy×3和6Gy×5）引发的远位效应优于消融剂量（20 Gy×1）[52]。12Gy以上的剂量也被发现与Trex的表达增加有关。Trex是一种DNA外切核酸酶，可通过降解受照射后细胞质中累积的DNA来减弱癌细胞的免疫原性[53]。这就消除了一种重要的信号，该信号可导致名为干扰素基因刺激物（stimulator of interferon genes, STING）的蛋白质的表达以及最终下游干扰素β的分泌，同时与小鼠肿瘤模型中的抗肿瘤免疫紧密相关[54,55]。然而，临床报告表明，SBRT发生的重度放射性淋巴细胞减少症明显少于常规放疗1个月时的结果[56]。因此，需要进一步研究以阐明保护循环淋巴细胞池与分次RT方案之间的相对重要性。质子治疗的剂量学优势为寻找能使抗肿瘤免疫原性反应最大化的最佳剂量、分次和射野提供了新的工具。

光子照射与带电粒子照射 - 不同的生物效应？

质子束除了具有不同的剂量沉积分布外，还有比光子辐射更高的线性能量传递（LET），因而可转化为不同的生物效应。LET定义为每单位距离每粒子传递的能量，并且在较短距离内传递的电离事件数量越多，DNA双链断裂及肿瘤细胞中的其他效应可能性越大。这与换算成等效光子剂量时单位剂量引起的生物损伤有关，描述的术语是相对生物效应（RBE）。体外研究表明，辐射诱导的免疫原性增高可能与较高的LET相关[57,58]。 日本和德国使用碳离子进行了大部分粒子放射治疗的开创性工作，碳离子治疗的剂量分布效应类似于质子但具有更高的LET[59]。

这些生物效应差异可能在多大程度上转化为临床获益是个关键问题。总之，碳离子剂量分布的收益和相较于光子放疗2至3倍的RBE主要是通过直接损伤DNA机制起作用，而不依赖于常规X线治疗所依赖的细胞周期和氧合。这可能适用于放射抗拒和乏氧肿瘤[60]。虽然在临床工作中将质子治疗剂量通过简单乘以1.1转换为具有等效生物效应的光子治疗剂量，但是众所周知质子束的实际RBE随着束深度而变化并在布拉格峰外呈非线性增加，这导致光束末端出现RBE增加的小区域。临床前工作支持质子治疗具有免疫原性潜力，并提示它的免疫原性应用实际上可能比光子更广泛。

例如，体外研究表明质子介导钙网蛋白易位至细胞表面的水平高于光子，可增加CTL的原位交叉和敏感性[61,62]。体外数据还表明，PBT和X射线照射黑色素瘤细胞可以达到相似的存活水平，但只有PBT才能诱导长期的迁移抑制[63]。PBT的抗转移潜能在人乳腺癌细胞和NSCLC细胞中也得到证实[64,65]。对小鼠乳腺肿瘤（EMT6）细胞和人唾液腺肿瘤细胞的研究表明，PBT亚致死损伤修复比X射线照射更多[66]。然而，低能质子束通过活性氧形成和半胱氨酸蛋白酶的激活诱导肿瘤细胞凋亡，这一过程可能不会通过ICD启动CTL[67]。就像低分割vs超分割和消融剂量vs低剂量产生相反的免疫刺激效应数据一样，许多质子与光子对比的生物学效应及其相应的临床相关性尚未得到阐明。

由质子照射所致的系统性肿瘤反应的体内和临床数据是有限的，但是碳离子的体内初步研究结果显示，即使没有同时进行免疫治疗，小鼠骨肉瘤和鳞状细胞癌模型中肺转移的数量也显著减少[68,69]。由于光子RT需要更高的剂量以抑制转移，有些研究将DC注射免疫疗法与碳离子束疗法联合起来作为抗肿瘤免疫应答的新希望[70]。临床上，已报道两例未经免疫治疗的复发性结直肠癌患者在碳离子RT后出现远隔反应。一例75岁的患者左侧疼痛复发，接受了73.6Gy/16f（RBE）照射，治疗1个月后FDG PET / CT显示髂动脉旁肿块消退。 一例85岁的腹主动脉旁淋巴结复发患者接受50.4 Gy/12f（RBE）照射，纵隔淋巴结转移在RT 6个月后消退。问题是这些远位反应是由于粒子放疗消融剂量所致，还是继发于高LET照射的免疫原效应所致，或者是两者兼而有之[71]？ 总之，采用质子和其他带电粒子的大部分临床前工作提出了以下问题：质子是否可以在肿瘤细胞中产生更大的ICD？LET的差异可以改变抗原释放或MDSC / Treg诱导吗？ 其他粒子治疗可以改善ICD吗？ 正在进行的研究中，这些问题将成为免疫治疗和粒子束放疗（如PBT）之间关系的主题。

结论

在越来越注重激活抗肿瘤免疫系统的癌症治疗时代，放射治疗已经并将继续成为必不可少的多功能工具。

现在美国运营着20多个质子中心，全球有超过75个。癌症患者中有50%接受RT，而其中PBT正在成为越来越普遍的选择[72]。质子的LET导致了与光子不同的潜在放射生物学差异，可能会产生强于常规RT的免疫激活特性。此外，临床前和临床数据已经显示出与常规RT相关的潜在免疫抑制机制，PBT的剂量分布优势可能减轻该机制，同时激发前免疫原效应。在这种情况下，具有潜在成果的领域可能是研究在RT计划中使用质子样剂量保护重要免疫器官的作用，例如大块骨髓，脾脏，甚至循环血液量。

质子促进免疫反应有大量的潜在临床获益。例如，PACIFIC试验证明了晚期NSCLC患者中里程碑式的PFS获益，其研究设计是患者接受多次淋巴细胞消耗干预：化疗，激活STING能力差且可能消耗新的活化T细胞的分次剂量2Gy照射，以及照射可能是T细胞培育场所的肿瘤周围淋巴结。如果从免疫学角度来看，即使非理想治疗也可以获得这样的结果，那么质子旨在避免引发免疫抑制的剂量保护效应，所带来的潜在益处可能更加明显。

在这篇综述中，我们对RT后肿瘤细胞和肿瘤微环境中主要免疫原性和免疫抑制事件进行了概述。然而，考虑到这两方面有着无数相互抵触的成分，以及迄今为止已发表的临床远隔效应数据中治疗和肿瘤特征的异质性，像Dr Formenti和Demaria提出的那样，将免疫原性和免疫抑制视作相同规模的两个方面可能是有用的[73]。在辐射对免疫系统的免疫原性和免疫抑制作用之间的平衡中，质子治疗在增加免疫原性比重的同时又能潜在去除免疫抑制一侧的成分，这是一种很有前景的治疗方式。我们热切期待大量研究的结果，这些研究可以告知临床医生如何打破平衡并将当前临床试验中的无效患者转变为具有持久全身免疫应答的患者。

Acknowledgements

None.

Footnote

Conflicts of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

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译者介绍
蔡文杰
福建医科大学附属泉州第一医院（更新时间：2021.7）
审校介绍
李凯新
福建医科大学附属泉州第一医院（更新时间：2021.7）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

Cite this article as: Lee HJ Jr, Zeng J, Rengan R. Proton beam therapy and immunotherapy: an emerging partnership for immune activation in non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2018;7(2):180-188. doi: 10.21037/tlcr.2018.03.28

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