Proton therapy for thoracic reirradiation of non-small cell lung cancer
Review Article

质子治疗在非小细胞肺癌胸部再程放疗中的应用

Hann-Hsiang Chao, Abigail T. Berman

Department of Radiation Oncology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Contributions: (I) Conception and design: All authors; (II) Administrative support: AT Berman; (III) Provision of study materials or patients: AT Berman; (IV) Collection and assembly of data: All authors; (V) Data analysis and interpretation: All authors; (VI) Manuscript writing: All authors; (VII) Final approval of manuscript: All authors.

Correspondence to: Abigail T. Berman, MD, MSCE. Assistant Professor of Radiation Oncology, University of Pennsylvania School of Medicine, Hospital of the University of Pennsylvania, TRC 2-West, 3400 Civic Center Boulevard, Philadelphia, PA 19104, USA. Email: abigal.berman@uphs.upenn.edu.

摘要：肺癌是癌症死亡的主要原因，在首程根治性治疗后常会出现局部失败。因为患者已接受的根治性治疗中往往包括放射治疗，这使得非小细胞肺癌局部复发的治疗非常具有挑战性。质子束治疗，因其特有的Bragg峰和极少的出射剂量成为减少再程照射区域毒性反应和改善治疗比的潜在方法。本文旨在综述应用质子束治疗局部复发性非小细胞肺癌的原理，重点介绍目前发表的有关质子再程放疗的可行性、有效性和局限性，探讨将来如何选择合适的患者和实施治疗。

关键词：质子束治疗；再程放疗；非小细胞肺癌（NSCLC）；质子调强治疗（IMPT）

Submitted Dec 11, 2017. Accepted for publication Mar 21, 2018.

doi: 10.21037/tlcr.2018.03.22

前言

肺癌如今仍然是全世界癌症相关死亡的主要原因之一，预计美国2017年新发病例222,500例，死亡155,870例[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是其最常见的组织学亚型，约占全部肺癌的85%[2]。放射治疗常作为根治性治疗的一部分，估计超过70%的患者可以从首程放疗中获益[3]。放疗可以单独应用于早期肺癌[4]，也可以作为二联方案[5-11]或三联方案[12,13]的组成部分应用于局部晚期肺癌。

尽管NSCLC的治疗取得一些进展，一般状态好的不可切除的Ⅲ期患者中位生存时间20-28个月，5年总生存率15-20%[14]，其结果仍不尽如人意。治疗失败依然常见且以远处失败为主。然而，也有约25%的患者出现孤立的局部区域失败[6]，并且由于首程根治性治疗中很可能接受了放疗[3]而使失败常发生在照射野内。因此，没有远处转移迹象的孤立性局部区域失败的治疗极具挑战。虽然最近免疫治疗带来一些希望[15,17]，全身化疗再程治疗的有效率仍然不高[15,16]。而可争取长期生存的复发亚组患者则进一步凸显了局部控制的重要性。挽救性手术可能有利于局部控制[18]，但具有很高的风险[19]，这导致许多患者将再程放疗作为长期局控的一种选择。由于照射野临近如心脏、正常肺组织、脊髓和食管等危及器官，胸部照射本身就具有挑战性。再次照射时危及器官的剂量可能和首程照射的剂量叠加，并由此产生治疗相关毒性反应，使这一挑战更加突出。以前，许多研究小组发表了应用各种放疗技术进行NSCLC再程放疗的经验[20-27]，但直到最近才开始研究和报道质子再程放疗的方案。在本文中，我们综述了目前发表的应用质子束进行胸部再照射治疗肺癌的经验。

质子治疗的原理

质子治疗已被尝试用于提高胸部肿瘤首程和再程放疗中的治疗比。传统形式的放疗传送给患者的能量随深度逐渐下降，与其不同，质子治疗的能量沉积在一个特定的深度即Bragg峰[28,29]。质子治疗的这个物理学特性可以使靶区远端的照射剂量迅速下降，导致肿瘤后方的正常组织很少或不受到照射[30-32]。

质子束传输方式通常使用被动散射技术或笔形束扫描技术。在被动散射技术中，肿瘤作为一个整体进行照射，使用挡块进行侧方的塑形。使用准直器和补偿器实现剂量分布和靶区适形。以此相反，在笔形束扫描中，质子束通过磁扫描穿过患者，使用很窄的射束逐点治疗靶体积。两种方法都能完全保护靶区远端的组织，但是笔形束扫描技术的靶区适形度更高，因为它能改善剂量雕刻，实现质子调强治疗（IMPT）[31,33]。

利用质子能量快速跌落的优势，不论采用哪种治疗技术，正常组织都可以得到最大程度的保护[31]。首程治疗中保护正常组织的优点显而易见[34]，但是再程放疗中避开之前曾受到高剂量照射的正常组织更加重要[25,27]。目前，质子治疗在再程放疗中的应用是热门研究领域[35]，涉及到中枢神经系统[36]、头颈部[37,38]、和消化道[39,40]复发肿瘤。肺癌也不例外，已有多家机构报道了质子再程放疗的经验[24,25,27,41]。

非小细胞肺癌的质子再程放疗

最早发表的关于质子治疗应用于局部区域复发NSCLC再程放疗的大型报道来自于MD安德森癌症中心[25]，作者报道了33例患者的治疗经验。全部采用被动散射技术，大部分患者首程和再程放疗都接受了足量照射（分别是63Gy和66Gy）。94%（31例）的患者完成了整个再程放疗。首程治疗结束到再次照射的中位间隔时间为36个月。中位随访时间11个月，1年局控率、无进展生存率、和总生存率分别为54%、28%和47%。中位总生存时间为11.1个月，中位无进展生存时间4.5个月。没有患者出现5级毒性反应，3例患者出现4级毒性反应（食管气管瘘，气管坏死）。3级食管炎发生率9%，3级肺炎发生率21%。研究中24%的质子束再程放疗患者接受了同步化疗。

MD安德森研究小组随后报道了102例局部区域复发的NSCLC患者接受质子束治疗或调强放疗（IMRT）的根治性再照射[24]。然而，报道没有提及分别采用质子或IMRT治疗的患者的确切人数，无法评价此研究中质子再照射的效果。此研究的时间跨度与其先前的报道有重叠（2006-2011 vs 2006-2013），可能这个研究中包含了许多先前报道的质子再照射的病例。这个研究中需要注意的是，19例（19%）患者首程根治性放疗接受的是质子束治疗。

Chao等[27]随后报道了迄今为止唯一一个质子根治性再程放疗的多中心前瞻性研究的结果，共入组57例分别在宾夕法尼亚大学、俄克拉荷马州Procure和芝加哥西北医学质子中心接受治疗的局部复发NSCLC患者。大多数病例采用被动散射技术，6例（11%）患者采用笔形束扫描技术。该研究既是第一个多中心前瞻性研究，也是第一个报道笔形束扫描治疗研究，却没有在被动散射治疗和笔形束扫描治疗的患者之间进行比较，因此无法根据该研究来判断质子调强治疗的相对效果。本研究中，52例（91%）完成了再程放疗的全部疗程，中位剂量66.6Gy。两次照射之间中位间隔时间19个月，67%的患者接受了同步化疗。1年局部区域控制率75%，1年总生存率59%，1年无进展生存率58%。中位生存时间14.9个月。本研究观察到6例5级毒性反应，24例（42%）患者出现≥3级的急性和/或晚期毒性反应。

在这些研究中，被动散射质子治疗是质子束传输的主要形式。最近，MD安德森癌症中心报道了27例使用IMPT技术的回顾性分析结果[41]。该研究入组的患者包括既往接受过胸部照射的非乳腺癌恶性肿瘤病人，由治疗医生决定是否选择IMPT。22例患者（81%）是NSCLC，其他组织学类型包括神经内分泌癌、小细胞癌、胸腺瘤和间皮瘤，中位随访时间11.2个月。所有病例均完成全部再照射疗程，中位剂量66Gy。两次放疗之间中位间隔29.5个月，48%的患者接受同步化疗。1年无局部区域失败率、无进展生存率和总生存率分别为61%、51%和54%，中位总生存时间18个月。本研究中，再程放疗有很好的耐受性，没有4级或5级毒性反应，只有2例（7%）出现3级晚期肺毒性。

质子再程放疗的限制性毒性

从迄今发表的质子再程放疗的研究中，我们观察到患者很大程度上能够耐受并完成他们的放疗疗程，但后期的毒性反应发生率和严重程度存在差别。这可能受到入组人群的各种因素的影响，例如同步化疗和再照射的间隔时间。多中心的研究中出现了最严重毒性反应，6例5级毒性反应，42%的患者出现≥3级的急性和/或晚期毒性反应。在这个研究初期，作者没有考虑肿瘤体积而纳入了所有的患者，但按照肿瘤体积进行了分层，分为大肿瘤组(临床靶区（CTV）≥250 cm3)和小肿瘤组(CTV＜250 cm3。2012年8月后，大肿瘤组暂停入组，其中2例患者出现5级毒性反应，并且全组中只有一例患者未出现≥3级毒性反应。由于没有提供肿瘤体积数据，很难比较三个研究中肿瘤体积的差别，但是与MD安德森癌症中心的两个研究（中位内靶区（iTV）：95.8 cm3和中位CTV：98 cm3）相比，多中心研究（中位CTV：107.9 cm3）的中位肿瘤体积略大。然而，三个研究中肿瘤体积的实际范围变化很大（分别为6.4–695.7 cm3, 16.8–489.3 cm3, 13–1,081 cm3）。

在多中心研究中，5级事件的发生率随着时间的推移而下降，可能因为病人选择和治疗计划/实施的不断学习和改进。其毒性反应较其他研究增加的另一个原因是同步化疗的比例最高，3级以上毒性反应包括许多中性粒细胞减少症和其他化疗相关的毒性反应，这些反应可能因为同步治疗而加重。

MD安德森癌症中心的IMPT研究显示出比较低的毒性反应发生率，2例3级毒性反应是报道中最高的毒性反应。作者仅报道了肺、食管、皮炎、疲劳和咳血症状的毒性反应发生率，因此尚不清楚是否出现如中性粒细胞减少等与化疗直接相关的事件。尽管如此，研究中没有观察到与治疗直接相关的4级或5级事件，这可能归因于IMPT的技术改进，以及从先前再程放疗中获得的经验[25]。

复发NSCLC质子再程放疗的患者选择

从已发表的有关质子再程放疗的文献中可以明显看出，其在技术上是可行的[25,27]，尤其是计划稳健性和运动控制技术上的持续改进，采用IMPT可以实现更好的剂量适形度[31,33,41]。然而，毒性反应的程度和发生率的变化，表明在质子再程放疗中患者的选择仍然是一个重要因素。尽管实施技术的持续改进可能有助于减轻毒性反应，但是恰当地识别可能增加毒性反应的因素，将有助于筛选出具有更好治疗比并且可能从再程放疗中获益的患者。

目前文献中认定的毒性反应预测因子包括再程放疗的时间、肿瘤位置、肿瘤体积和危及器官剂量。有研究显示首程放疗和再程放疗之间较长的时间间隔与较低的≥3级毒性反应的发生率存在非显著的相关性[25]，而其他研究则认为没有相关性[24]。中心型肿瘤，定义为位于2cm以内近端支气管树的肿瘤，已经在多个研究中显示出与更大的毒性相关[25,27]。McAvoy等[25]研究表明中心型肿瘤与更高的心脏毒性发生率存在显著相关性，并且具有增加肺毒性的趋势，而Chao等[27]认为随着位于中心区域的肿瘤体积增加（＜41 cm3 vs ≥41cm3），任何≥3级毒性反应的发生率均显著增加。肿瘤体积对治疗结果和毒性反应的实际影响尚不明确。McAvoy等[24]认为iGTV体积与毒性反应风险的增加无关。然而，来自同一机构的Ho等[41]的后期的IMPT经验显示， iGTV和CTV体积与总生存存在显著相关性，虽然作者没有具体评论毒性反应。如前所述，多中心研究中，由于毒性反应过重，大肿瘤组关闭，而且发现肿瘤位于中心区域的体积与毒性反应存在正相关性。虽然毒性反应和肿瘤体积相关性的数据存在矛盾，但是更大的肿瘤可能导致其他相关因素，例如中心区域受累的可能性、正常危及器官的受照剂量以及初诊与复发时的疾病程度，这些因素短期内可能会影响毒性反应，长期则会影响生存。

实际上，心脏和食管更高的平均剂量与≥3级毒性反应的增加存在相关性，较高的食管平均剂量与更差的总生存相关[27]。在质子和IMRT再程放疗中的经验也表明，更高的食管最大点剂量和更多的食管体积受到照射（V60），导致更高的≥2级食管毒性反应发生率[24]。同样，再次照射的肺体积越大，特别是V[10]、V20和肺平均剂量等越高，≥2级肺毒性反应的风险越高[24]。

尽管由于患者入组标准和应用化疗药物的异质性导致分析结果不一致，同步化疗仍是再程放疗毒性反应的另一个潜在因素。4个报道中有2个认为再程放疗中同步化疗会增加毒性反应的风险[24,27]。而MD安德森癌症中心早期的研究[25]并没有显示出同步化疗与食管或肺毒性反应存在显著相关性，并且IMPT的研究[41]中也没有评论化疗和毒性反应的相关性，仅报道了总生存。这表明慎重地使用化疗联合再程放疗是至关重要的，因为它可能增加毒性反应，但是由于其在疾病控制方面的潜在获益，还是可以选择性地应用。

质子再程放疗治疗复发NSCLC的临床效果

质子再程放疗的效果大致相似，中位总生存时间11.1-18个月，1年总生存率47-59%[25,27,41]。无进展生存有很大的差别，1年无进展生存率从28%到59%。值得注意的是，无进展生存率和同步化疗的使用率有关。分析发现，一个研究[24]显示同步化疗改善了无远处转移生存，两个研究[24,27]显示改善了总生存。在IMPT再程放疗的研究中[41]，没有观察到生存和同步化疗存在相关性。值得注意的是，患者的一般状态也和生存有关[24]，而同步化疗是对毒性反应和生存结果具有不同影响的唯一因素，这就需要在根治疾病和治疗毒性之间进行权衡。

文献表明，可能改善生存的其他因素，同样与降低毒性反应相关。Ho等在单变量分析中显示iGTV＜32cm3和CTV＜100cm3与总生存的改善存在显著相关性[41]。这个分析还显示初始T分期更晚（3-4 vs 1-2）与更差的总生存存在有相关性。与此相似的，McAvoy等[24]发现iGTV＜27cm3与总生存的改善存在相关性。同样，Chao等发现肿瘤与肺门区域重叠体积越大（≥41 cm3）总生存更差，这表明肿瘤位置和大小都具有重要作用[27]。

靶区剂量重要性的证据存在相互矛盾之处。Ho等认为患者接受≥66Gy剂量照射能改善无局部失败生存、无局部区域失败生存和无进展生存[41]，另一个的研究也显示增加再程放疗的剂量对总生存有益[24]，但在一个早期的研究中却发现剂量和生存之间没有关系。更高的正常组织受量抵消了肿瘤高剂量的获益，Chao等发现更高的食管平均剂量与更差的总生存相关[27]。因此，如果周围危及器官的剂量没有充分限制，肿瘤高剂量的获益可能被抵消掉。肿瘤剂量也可以作为其它因素（如肿瘤体积和肿瘤位置）的替代因素，因为与小的周围型肿瘤相比，大的中心型肿瘤更不可能增加治疗剂量。

未来方向

目前发表的结果重点体现了质子治疗在复发NSCLC中再程治疗领域的潜力。质子照射具有治疗某些患者的能力，以前这部分患者因为再程放疗时危及器官的剂量叠加而认为有太高的风险。IMPT代表了质子治疗的发展方向，其改善剂量分布的潜能可以进一步提高质子再程放疗的安全性。IMPT可以进一步减少中心区域结构的高剂量重叠区域[42]，从而降低了治疗相关的毒性，目前已发表的IMPT再程放疗具有最低的毒性反应的事实证明了这一点。因此，随着IMPT的广泛应用，质子再程放疗会更安全更方便，并且能够治疗一些无法通过被动散射技术安全治疗的患者。其它的技术进步，例如减少呼吸运动、射程不确定性的评估和功能影像技术的改进，能够缩小靶体积，提高给予根治剂量的能力和总体疗效，以及改善质子治疗复发NSCLC的治疗比。

另外，再程放疗联合最佳的全身治疗也是一个研究活跃的领域。免疫治疗已经在局部晚期NSCLC中显示出潜力：最近发表的PACIFIC试验证实放化疗后给予免疫治疗药物durvalumab巩固治疗，与安慰剂对比，18个月无进展生存获益44.2% vs 27.0%[43]。因此，在再程放疗中也可能出现相似的获益。宾夕法尼亚大学目前正在进行一项开放性Ⅱ期试验（NCT03087760），研究“NSCLC胸部复发同步化疗联合质子再程放疗后Pembrolizumab巩固治疗的效果”，主要终点为无进展生存。另外，有关全身治疗的次序和疗程等更多的问题仍亟待解决。

结论

再程放疗面临的挑战依然是选择合适的患者和确立相关因素，使临床医生能够减轻患者治疗相关的毒性反应，改善疾病转归。因此，质子再程放疗要有选择地使用，理想的再程放疗的适应症是肿瘤相对较小，周围型肿瘤，不紧邻心脏或食管，与首程治疗间隔时间长，以及一般状态良好，能够接受同步化疗。随着治疗手段的持续改进，包括影像学和治疗实施的改进，理想的再程放疗患者和高危的再程放疗患者的治疗效果将会不断改善。必须要不断积累质子再程放疗经验和技术，以增加知识储备和促进未来的改进。

Acknowledgements

None.

Footnote

Conflicts of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

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译者介绍
张建光
淄博万杰肿瘤医院质子治疗中心（更新时间：2021.7）
审校介绍
李凯新
福建医科大学附属泉州第一医院（更新时间：2021.7）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

Cite this article as: Chao HH, Berman AT. Proton therapy for thoracic reirradiation of non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2018;7(2):153-159. doi: 10.21037/tlcr.2018.03.22

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