早期非小细胞肺癌的质子放疗

背景

在多种恶性肿瘤和临床疾病中，质子放疗（proton beam therapy，PBT）的价值均在不断探索。对于早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），PBT作为最佳的治疗选择正在接受着不断的挑战。这是因为，越来越多的证据显示，立体定向消融放疗（stereotactic ablative body radiation，SABR）局部控制率高，耐受性好^[1,2]。据此，立体定向质子放疗（stereotactic body proton therapy，SBPT）的适应症最终将会局限在SABR实现困难的病例，比如：中央型肺癌患者或再程放疗患者。本文将重点介绍早期NSCLC应用PBT的数据，为患者选择提供一般性建议；并将介绍SBPT技术的概况。最终，我们将展现PBT用于某些特殊类型的早期NSCLC的理论基础；此部分内容也将在未来5到10年不断完善。

早期NSCLC应用PBT的剂量学原理

几项研究比较了早期肺癌应用PBT和SABR的剂量学差异。尽管SABR对肺和其他危及器官的照射很少，剂量学研究显示，PBT依然存在剂量学优势。例如，日本研究者评估了21例接受立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）或PBT的I期NSCLC患者，主要研究目的为比较两种技术的剂量体积直方图（dose-volume histogram，DVH）的参数。应用PBT技术时，肺V5、V10和V20分别为13.2%、11.4%和10.1%；应用SBRT时相应参数分别为32.0%、21.8%和11.4%。作者认为，对于较大或多发的早期肺癌，PBT“可能更优于”SBRT^[3]。MD安德森癌症中心的研究者发现，SBRT计划的V5、V10和V20分别为31.8%，24.6%和15.8%；PBT计划的相应参数分别为13.4%、12.3%和10.9%^[4]。这些研究为临床医生解答了一个重要问题，如何选择最佳的治疗技术：与SBRT相比，PBT是否在低剂量区（V5，V10）具有足够的优势。需要特别指出的是，大部分关于早期肺癌的放疗剂量学研究均使用的是被动散射PBT。通过局部晚期肺癌的剂量学报道发现，笔形束扫描/调强质子治疗（intensity-modulated proton therapy，IMPT）的应用使得剂量学优势更加明显^[5]。在未来开展的早期NSCLC应用PBT的研究中，IMPT的剂量学优势可能会得到验证，其获益将会更加明显（图1）。

图1 IMRT（A）、被动散射质子放疗（B）和IMRT（C）的剂量分布差异。三种放疗计划均适形性好，有效保护正常器官；IMPT计划优于另外两种。IMRT：调强放射治疗，intensity-modulated radiotherapy；IMPT：调强质子治疗，intensity-modulated proton therapy。A：IMRT，B：被动散射质子放疗，C：IMPT

早期NSCLC应用PBT的回顾性和单臂前瞻性临床研究

大多数应用PBT治疗早期肺癌的临床经验来自Loma Linda癌症中心，该中心应用PBT治疗早期肺癌的经验超过15年^[6,7]。2010年，该中心的一项单臂II期研究，报道了54例患者的合并症调整生存分析。使用Charlson合并症指数（Charlson Comorbidity Index），研究者制作了预测生存曲线，并与肺癌以外原因的死亡率进行了比较。应用该方法，预测的2年和4年的总生存（overall survival，OS）分别为67%和50%；与实际并发症特异生存率一致（分别为64%和45%）^[8]。该数据与研究者之前报道的PBT的生存数据一致。

3年后，Loma Linda癌症中心报道了应用大分割PBT治疗早期NSCLC的12年经验；该研究是最大规模的数据报道，并提供了一些治疗细节。研究共报道了111例患者，早期入组的患者接受放疗剂量51-50Gy，随后入组的患者剂量逐渐提升到70Gy，均为10次分割，两周完成。与SBRT用于早期肺癌的研究结果一致，该研究发现，提高放疗剂量可以提高OS。实际上，51Gy、60Gy、70Gy剂量组的4年生存率分别为18%、32%和51%（P=0.006）。外周型T1肿瘤的局部控制率可达96%。对于T2肿瘤，60Gy组局部控制率为45%，70Gy组的局部控制率为74%（P=0.10）。之后，针对四个研究终点（OS、疾病特异生存、局部控制和远处转移）进行了多因素分析。结果，肿瘤位置（中央型vs.外周型）与上述研究终点没有相关性。肿瘤大小是唯一与上述四项研究终点相关的因素。对于副作用，没有患者出现临床上需要激素或住院治疗的放射性肺炎；患者的肺功能也没有显著下降，包括FEV1和肺弥散功能。综合上述结果，作者认为PBT治疗早期肺癌获得了出色结果，包括中央型肺癌和外周型肺癌；对于较大肿瘤，提升剂量将会改善生存结果^[9]。

除了上述结果，其他中心也报道了PBT治疗早期肺癌的结果。MD安德森癌症中心报道了18例不适合手术和手术困难的患者接受改良大分割质子放疗的结果，患者包括T1N0的中央型肺癌以及T2-T3N0的肺癌。剂量分割方案为87.5 Gy/35次，2.5 Gy/次。中位随访16.3个月，唯一的3度副作用为皮肤反应（17%），局部控制率为89%，区域淋巴结失败率为11.1%，远处转移率为27.8%，生存情况受到远处转移的影响。作者认为，该治疗方案耐受性好，治疗结果理想^[10]。2017年该研究数据进行了更新，患者增加到38例，中位随访83.1个月。5年无局部复发生存率为85.0%，5年无区域复发生存率为89.2%，5年无远处转移生存率为54.4%；上述数据与SABR相仿。未发现更多的3级毒性^[11]。该研究的局限性在于使用了35次的分割模式，该分割模式已经不再常规应用于适合SABR的患者。然而，该II期研究中大部分患者被分配到了这种改良大分割方案，因此，有理由推断研究结论可以推广用于其他的消融剂量。

最近，一项系统回顾研究比较了粒子束放疗和SABR。通过搜索2000年至2016年PubMed、Medline、Google Scholar和Cochrane图书馆数据库，研究纳入了72个SBRT研究和9个大分割PBT研究。有趣的是，单因素分析发现PBT可以提高OS（P=0.005）和无进展生存（progression-free survival，PFS）（P=0.01）；多因素模型中纳入可手术肿瘤占比后，上述生存获益（与SABR相比）消失。实际上，在所有研究因素中，能否手术是生存最强的影响因素，这也暗示，在评价早期肺癌的预后时，其他与该因素相关的临床因素，比如功能状态，也会影响到结果^[12]。同时需要强调的是，该研究中多因素分析未能显示出生存具有统计学上的获益，该研究结果显示PBT和SABR疗效相当。考虑到几乎所有PBT患者均接受的被动散射PBT，并且没有图像引导技术，建议将来开展比较这两种放疗的研究时使用这些新的放疗技术。

早期肺癌质子放疗的患者选择共识

2015年，国际粒子治疗协作组（International Particle Therapy Cooperative Group，PTCOG）发表了早期和局部晚期NSCLC使用PBT的共识^[13]。该组织认为，对于小的外周型病变，尤其是无法进行容积成像时，PBT的获益尚不明确。对于较大肿瘤，PBT的剂量优势明显，有理由认为PBT可以替代SABR。该共识推荐将PBT用于胸壁和肋骨受照剂量高的外周型肺癌。共识强烈推荐患者选择与肿瘤位置相关，作者指出PBT在保护重要的中央器官（如大气道、食管、脊髓）时有显著的剂量学获益；上述这些情况考虑使用质子放疗。最后，共识指出，肿瘤靠近臂丛的患者和多发肿瘤的患者，这两种患者也会从PBT中获益。在讨论靠近臂丛肿瘤治疗时，作者参考了一篇PBT改善肺尖肿瘤剂量分布的研究^[14]，以及一篇SBRT臂丛毒性的研究^[15]。而对于多发肿瘤，资料来自一篇关于PBT治疗多发肿瘤的个案报道^[16]。

PBT对比SABR用于早期NSCLC的随机对照研究

MD安德森癌症中心进行了一项早期NSCLC应用SABR和SBPT的II期随机研究。因为PBT在小的外周型肺癌中没有明确获益，因此，仅具有“高危”特征的患者入组，包括：（1）中央型肺癌；（2）<5cm的T3病变；（3）孤立的肺内复发病灶。放疗剂量为50Gy/4次，放疗处方给在计划靶区（planning target volume，PTV）上。SBPT使用被动散射计划。研究主要终点为治疗相关毒性，研究假设PBT可以降低高危患者的不良反应发生率。

研究于2012年10月至2014年6月开放入组，因为入组困难而关闭，期间共21例患者纳入研究。研究未发现4级和5级毒性，SBPT组有一例患者出现3度皮肤纤维化。SBRT组和SBPT组的三年局部控制率相仿（87.5% vs. 90%）。需要注意的是，SBRT组的死亡率高于预期，一例患者不明原因死亡，两例患者死因与治疗无关。作者的结论是两种技术的副作用均可接受，目前尚无法证实SBPT差于SBRT^[17]。

除了上述副作用和疗效的数据外，该研究展示了开展SBPT对比SABR的随机性研究的困难性。特别是研究开展期间尚没有开始应用容积成像技术，因此几乎所有接受SBPT的患者均接受了定位标记植入，实际上患者常常不情愿接受该操作。保险审批的流程也会延迟治疗，影响到了患者入组和随机；许多患者最终拒绝了质子放疗，或者不愿因为等待财务清算而延迟治疗。此外，和其他纳入PBT的研究一样，患者常常倾向选择治疗方案中的一种，使得随机非常困难。最后，入组标准中仅选择高危的病变，也增加了患者入组的难度。目前，容积成像技术逐渐开展，可以克服第一项障碍以促进患者入组，但是另外两项难点仍很难解决；因此，未来的随机研究可能需要改成多中心研究以加速入组。

SBPT应用指南

一般情况下，患者接受SBPT时采用与SABR相同的模拟定位和靶区勾画方法，同时，也采用相同的图像引导方案。模拟定位时，患者双臂置于头顶，固定并获取四维图像。在MD安德森癌症中心，肿瘤动度超过1cm时使用呼吸控制技术。大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）依据最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）勾画，勾画出包含肿瘤动度的GTV内靶区（internal GTV，iGTV）。依据肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）指南，iGTV外放5mm边界获得PTV。

质子治疗计划中，GTV或临床靶体积（clinical target volume，CTV）作为靶器官进行计划设计，PTV用于治疗计划的评估。至少95%的PTV需要接受100%的处方剂量，而100%的PTV必须接受95%的处方剂量^[14]。每个计划使用4个或4个以上的共面野，以减少胸壁剂量和肺脏的出射剂量。对于被动散射质子放疗（passive scattering proton therapy，PSPT）计划， 每个照射野均依据CTV的近端和远端边界设计了挡块和质子束，并使用适当模糊边界的补偿器来适形Bragg峰扩展边界的远端；该方法在之前的研究中有具体描述^[18]。IMPT计划使用鲁棒优化（robust optimization）并考虑摆位误差和范围不确定性^[19]。依据剂量、结构是否超过最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）来确定重要结构的权重。在吸气末和呼气末CT进行计算来完成鲁棒评价（robust evaluation）和剂量分布确认，以保证在呼吸活动、摆位误差和范围不确定性的影响下剂量线能够覆盖肿瘤^[20]。

总结

PBT在早期NSCLC的价值仍未被确认。一般认为，对于小的外周型肺癌，尤其是放疗计划未涉及较多体积的胸壁或肋骨的情况时，PBT并未优于SABR。PBT在某些复杂情况下，可能会有获益：（1）肿瘤体积大（>4cm）；（2）中央型肺癌；（3）肺尖肿瘤或靠近臂丛肿瘤；（4）需要治疗多个病变（例如：多原发肿瘤）。仍需要更多的数据评价SBPT对比SABR的安全性和有效性。值得注意的是，唯一的前瞻性研究因为患者入组困难而提前关闭，反映出在该研究领域，设计出有研究内涵、可以临床推广并能充分入组的课题的困难性。当然，先进的IGRT技术在质子治疗领域出现并不断推广，同时广泛开展的还有IMPT技术，这两项技术均会增加SBPT的可能获益，同时，可以克服部分研究入组的障碍。未来的5到10年，将会开展一些适合可行的临床研究来探讨质子放疗的患者筛选问题。