围手术期非小细胞肺癌国际专家诊疗共识

背景

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有新诊断肺癌病例的85%。约20%的NSCLC在初诊时为Ⅰ期和Ⅱ期，30%为Ⅲ期^[1]。近年来，随着低剂量计算机断层扫描（CT）筛查胸部疾病的日益普及，早期NSCLC的诊断率不断提高。Ⅰ~ⅢA期NSCLC的主要治疗方法是根治性手术，并酌情结合新辅助或辅助治疗^[2]。在NSCLC完全切除后，术后辅助化疗与早期NSCLC患者较高的总生存率（OS）存在关联。然而，即使对于Ⅰ期NSCLC患者，根治性切除术后的5年肺癌特异性死亡率仍然不能令人满意^[3]。

含铂双药化疗是早期NSCLC根治术后的标准辅助治疗，但其疗效差强人意，5年OS的绝对增量仅为5%，即从40%升至45%^[4,5]。因此，临床上亟需更好的治疗策略来提高患者生存率。程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PDL-1）等免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的研发改变了NSCLC围手术期管理方法。近年来，包含新辅助和辅助免疫治疗的方案已逐渐在早期NSCLC病例中应用，其短期和长期转归令人振奋^[6]。除ICIs外，靶向治疗也被证明对围手术期部分患者有益。尽管已针对NSCLC围手术期精准治疗开展了许多成功的临床研究和热烈的讨论，但目前尚缺乏专家共识。

目前，围手术期精准管理并不能满足医疗需求，标准化诊疗策略亟待不断进步和突破。鉴于NSCLC术前和术后的治疗不断取得进展，且该领域已有越来越多的Ⅲ期临床试验公布了其结果，本文中“围手术期”的广义定义包括新辅助治疗期和术后3年内的辅助治疗期。为此，我们组建了一支由来自世界各地的胸外科医师和肿瘤学家组成的共识和指南专家组，由其确定本共识性文件的制定方法、过程、证据水平和相关建议。专家组在PubMed中全面搜索相关文献，纳入了2022年3月之前以英文发表的论著。在线检索采用以下术语（英文）的各种组合：“NSCLC”“非小细胞肺癌”“辅助”“病理诊断”“术后管理”“新辅助”“程序性细胞死亡-1 (PD-1)”“程序性细胞死亡-配体”1 (PD-L1)”“化疗”“术后”“围手术期”“免疫治疗”“靶向治疗”“酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)”和“生物标志物”。此外，专家组也关注了近期国际会议上公布的成果，以确保相关治疗策略的新颖性。

证据分级基于美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南^[7]（表1）。根据“建议评估、制定和评价的分级”（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) (GRADE) 法^[8]，推荐强度分为“强”或“弱”。推荐意见的表述基于真实世界证据。“强”推荐通常是指基于高等级证据且临床行为与预期结果一致的推荐；“弱”推荐则指基于低级别证据且临床行为与预期结果不一致的推荐。在初稿成文后，专家组全体成员参与了修改和定稿工作。

Table 1 Categories of evidence and consensus
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共识一：病理诊断和生物标志物检测

• 围手术期肺癌的病理诊断和生物标志物检测是必要的（1类）。
• 辅助治疗需要检测表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）及其他罕见基因突变，以指导靶向辅助治疗。PD-L1表达检测可作为伴随诊断，以指导免疫治疗。从现有循证医学证据来看，EGFR和PD-L1检测是指导术后辅助治疗的伴随诊断（1类）。
• 二代测序（NGS）可同时检测多个生物标志物，可予考虑（2B类）。
• 建议使用已批准的检测试剂盒进行分子检测和PD-L1检测（1类）。
• 对于新辅助治疗，术后需要进行病理完全缓解（pCR）评估（2A类）。

近年出现的各类免疫治疗和靶向治疗代表了肿瘤治疗领域的革命性突破^[9,10]。这些针对NSCLC的疗法的开发和应用呈突飞猛进之势。然而，如何选择最能从治疗中获益的个体仍然是这些疗法在临床应用中的重大挑战。全面的分子生物学检测信息可为肺癌患者的免疫治疗选择、预后判断、临床试验入组等提供依据。

未来，通过对临床诊疗信息、基因检测结果、后续治疗方案实现全方位管理，可望建立NSCLC患者个体化精准治疗平台，同时可积累真实世界数据，不断丰富和完善NSCLC患者个体化诊疗的全貌。此外，在构建分子肿瘤专家委员会多学科诊疗新模式的同时，也应强调肿瘤学家与病理学家、分子生物学/生物信息学专家的合作，这也是肿瘤临床和研究的重要发展方向。

共识二：NSCLC患者的新辅助治疗

• 对于可切除的Ⅱ~ⅢA期NSCLC（无敏感突变）患者，术前可考虑新辅助免疫治疗联合铂类双药化疗或单用铂类双药化疗。首选新辅助免疫治疗联合铂类双药化疗（2A类）。
• 对于潜在可切除的局部晚期NSCLC患者，可考虑新辅助免疫治疗联合铂类双药化疗或新辅助单药免疫治疗或铂类双药化疗，以降低肿瘤负荷，并在肿瘤降期后重新评估手术可能性（2A类）。
• 新辅助免疫治疗推荐使用2~4个周期，每2个周期复查评估以制定后续治疗方案。应开展术前分期和疗效评估（2A类）。
• 对于Ⅲ期NSCLC患者推荐采取多学科团队（MDT）诊疗模式（2A类）。

术前新辅助化疗仅将患者术后5年OS率提高约5% ^[11]。近年来，免疫疗法在治疗晚期NSCLC方面展现出比化疗更好的疗效和更低的毒性（表2）。PD-1/PD-L1抑制剂单药新辅助治疗的疗效令人满意。Checkmate159研究^[12]是第一项探索NSCLC新辅助免疫治疗的研究。2019年，研究人员公布了34.6个月的随访结果^[13]。在前一报告期接受手术的20例患者中，75%（15/20）的患者存活且无复发。24个月无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）约为69%，仅出现1次长期免疫相关不良事件（adverse event，AEs）（皮肤，3级）。成熟的RFS数据令人鼓舞，长期AEs数据则进一步证实了ICI新辅助治疗用于可切除NSCLC患者的安全性和可行性。在另外一项Ⅱ期单药治疗临床试验（LCMC3）中，新辅助阿替利珠单抗用于治疗临床ⅠB~ⅢA期或选择性可切除ⅢB期NSCLC患者^[14]。最终共有90例患者接受了手术治疗。术后患者的主要病理缓解（major pathologic response，MPR）率为18%，pCR率为5%，客观缓解率（objective response rate，ORR）为7%。共有29例患者出现3~4级AEs（6例治疗相关），1例患者因3级肺炎延迟手术。然而，这些数据集来自Ⅱ期研究，其令人鼓舞的结果有待在大型Ⅲ期随机试验中得到证实。

Table 2 Neoadjuvant therapy for NSCLC
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NADIM研究探讨了新辅助化疗联合免疫治疗在可切除ⅢA期NSCLC中的疗效和安全性^[15]。结果表明，化疗联合纳武利尤单抗的疗效令人满意。共有46例患者术前接受了3个周期的纳武利尤单抗联合紫杉醇和/或卡铂化疗，术后给予纳武利尤单抗单药作为辅助治疗。术后患者的MPR高达86.4%，pCR高达71.4%，ORR为77.5%。此外，46例患者中有43例（93%）在新辅助治疗期间出现了治疗相关AEs，14例（30%）出现了≥3级治疗相关AEs，但上述AEs均与手术延误或死亡无关。最常见的≥3级治疗相关AEs是脂肪酶升高（7%）和发热性中性粒细胞减少（7%）。该研究的主要意义在于明确了新辅助化疗+免疫治疗能达到较高的有效率。

COLUMBIA研究评估了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇联合卡铂在可切除ⅠB~ⅢA期NSCLC患者作为新辅助治疗的疗效和安全性。该研究的主要终点是MPR。共有30例患者入组，MPR率高达57%，pCR率33%，中位OS尚未达到。最常见的≥3级治疗相关AEs是中性粒细胞减少症 (50%)、丙氨酸氨基转移酶偏高（7%）、天冬氨酸氨基转移酶偏高（7%）和血小板减少症（7%）。无治疗相关死亡病例。

NEOSTAR研究表明，在新辅助治疗中，纳武利尤单抗（3 mg/kg，Q2W，3个周期）加用伊匹单抗（1 mg/kg，1个周期）可改善临床转归；不过，由此引起的不良反应（AR）可能会导致手术延期^[16]。该双药方案的术后MPR为33%，pCR为29%，ORR为19%；相比之下，采用纳武利尤单抗单药方案的MPR、pCR和ORR分别为17%、9%和22%。在达到MPR的患者中，根据“实体瘤疗效评价标准”（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST），经影像学评估的部分缓解 （PR）率 + 完全缓解 (CR) 率在双药组中为60%。由于存在AR和较高的手术风险，5例患者未接受手术。双药组和单药组≥3级治疗相关AEs的发生率分别为13%和5%。完成新辅助治疗到接受手术的中位间隔时间为31天。其中，22%（8例）的患者因治疗相关AR导致手术延迟超过42天。

CheckMate-816试验是一项Ⅲ期试验，比较了纳武利尤单抗联合含铂双药化疗（n=179）与单用含铂双药化疗（n=179）用于ⅠB期（≥4 cm）~ⅢA期NSCLC（根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 第七版的定义) 的新辅助治疗。主要的研究终点包括无事件生存（event-free survival，EFS）和pCR，两者均通过盲法独立审查进行评估。此外OS作为附加的疗效指标^[17]。与单用化疗相比，加用纳武利尤单抗后EFS显著改善，疾病进展、复发或死亡风险降低了37%(风险比 (HR)：0.63; 95%置信区间（CI）：0.45 - 0.87; P=0.0052)。纳武利尤单抗+化疗组的中位EFS为31.6个月[95% CI：30.2至未达到（NR）]，而单独化疗组为20.8个月（95% CI：14.0–26.7）。此外，纳武利尤单抗+化疗组有24%的患者达到了pCR（95% CI：18.0–31.0），而单独化疗组为 2.2%（95% CI：0.6–5.6；估计治疗差异21.6； 95% CI：15.1–28.2；P<0.0001)。预先设定的中期分析显示，OS对应的HR为0.57 (95% CI: 0.38 - 0.87)，无统计学显著性。以上数据表明，基于免疫疗法的新辅助联合治疗对促进病理缓解、降低肿瘤复发风险具有积极作用，有望为患者带来长期生存获益。

全球范围内正在开展更多的Ⅲ期临床试验（计划招募 300 多例患者），包括 IMpower 030、KEYNOTE-671、AEGEAN和CheckMate 77T等，这将进一步探索ICI在新辅助治疗中的应用（表3）。

Table 3 Ongoing trials of neoadjuvant therapy for NSCLC
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共识三：驱动基因突变阳性NSCLC患者的辅助靶向治疗

• EGFR突变阳性ⅠA期NSCLC患者应该在肿瘤完全切除后定期随访，不推荐辅助治疗（1类）。
• 对于存在高危因素（如胸膜浸润、神经或血管浸润、通过气腔播散、微乳头状等）的EGFR敏感突变型ⅠB期NSCLC患者，在肿瘤完全切除后可考虑奥希替尼辅助治疗（2A类）。
• 对于EGFR突变阳性ⅡA~ⅡB期NSCLC患者，建议在肿瘤完全切除后，推荐EGFR-TKI辅助治疗【奥希替尼（1类）；吉非替尼（2B类）；或埃克替尼（如可获得）（1类）】 ，可联合或不联合辅助化疗。
• 对于EGFR突变阳性ⅢA期NSCLC患者，建议在肿瘤完全切除后，进行EGFR-TKI辅助治疗【奥希替尼（1类）；吉非替尼（1类）；埃克替尼（1类）；或厄洛替尼（2A类）】，首选奥希替尼辅助治疗。可联合或不联合辅助化疗。
• TKI辅助治疗的持续时间可为24~36个月（2A类）。

EGFR-TKI的上市开创了NSCLC精准治疗的时代，显著延长了EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的生存期^[18]。EGFR-TKI能否替代化疗成为可手术NSCLC患者围手术期治疗的首选治疗方案以及如何实现围手术期精准治疗已成为近年来的研究热点（表4,5）。ADAURA是⼀项国际多中⼼、Ⅲ期、双盲、随机对照注册临床研究，评估在接受肿瘤完全切除术后EGFR敏感突变阳性的ⅠB~ⅢB期（T₃N₂，AJCC7）⾮鳞NSCLC患者中奥希替尼的有效性和安全性^[19]。主要研究终点为研究者评估的⽆病⽣存期（disease-free survival，DFS）。基于奥希替尼辅助治疗取得的压倒性疗效优势，ADAURA研究提前2年揭盲。研究结果显⽰，Ⅱ~ⅢA期患者的疾病复发或死亡风险显著降低83%（HR=0.17，99.06%CI：0.11-0.26，P<0.001）；此外，ⅠB~ⅢB期患者的疾病复发或死亡风险显著降低80%（HR=0.20，99.12%CI：0.14-0.30，P<0.001）。ADAURA研究还显示，奥希替尼辅助治疗降低了远处转移（包括脑转移）的风险。奥希替尼辅助治疗已获NCCN NSCLC 指南（2021年版）批准使用^[7]，并被推荐用于EGFR敏感突变阳性 ⅠB~ⅢA期（T₃N₂，AJCC7）NSCLC患者。

Table 4 Summary of randomized phase II/III trials of EGFR tyrosine kinase inhibitors in the adjuvant setting
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Table 5 Ongoing trials of neoadjuvant and adjuvant therapy with tyrosine kinase inhibitors
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ADJUVANT研究比较了吉非替尼辅助治疗与长春瑞滨-含铂双药治疗方案在外显子19缺失或外显子21 L858R突变的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者中的疗效。结果表明，受试者的DFS有显著改善（HR 0.56, 95% CI：0.40–0.79）^[20]。尽管OS在两组间无显著差异，但OS在数值上高于文献报告的吉非替尼组。

EVAN研究^[21]是一项对比厄洛替尼与辅助化疗的随机对照Ⅱ期研究，仅针对EGFR突变阳性ⅢA期NSCLC患者。中位随访期为33.3个月。厄洛替尼组与化疗组的2年DFS率、中位OS和5年OS率分别为81.35% vs 44.62%（HR 0.27，95% CI：0.14–0.53；P<0.001)、84.2个月(95% CI： 78.1–NR） vs 61.1个月（95% CI：39.6-82.1)和 84.8% vs 51.1%。因此，术后辅助厄洛替尼可显著提高EGFR突变阳性ⅢA期NSCLC患者的生存率。

ADAURA研究探讨了第三代TKI（奥希替尼）在ⅠB~ⅢA期患者的应用。基于肿瘤分期的亚组分析表明，TNM分期越高，患者越有可能从治疗中获益^[19]。ADJUVANT、EVAN和ADAURA等研究对不同EGFR突变亚型NSCLC辅助靶向治疗后的DFS获益进行了亚组分析。

在EVAN和ADJUVANT研究中^[16,18]，TKI辅助治疗用药时间均设定为2年，在ADAURA研究^[19]中奥希替尼用药时间则为3年。ADJUVANT研究的尸检分析发现，辅助治疗时间≥18个月的患者在DFS方面的获益（HR 0.38，95% CI：0.22-0.66）大于辅助治疗时间<18个月的患者^[22]。辅助靶向治疗的用药时间尚无统一标准。对此，我们可参考不同TKI用于晚期一线治疗后何时出现耐药。

ADJUVANT和EVAN研究采取的是直接辅助靶向策略（即EGFR-TKI在手术后直接开始给药），而ADAURA研究则允许辅助化疗后序贯靶向治疗。哪种策略更好值得探讨。在ADAURA研究中，未接受辅助化疗即开始奥希替尼治疗的患者（45%）和辅助化疗后序贯奥希替尼治疗的患者（55%）的24个月DFS率无显著差异。ADJUVANT研究^[18]进一步分析了疾病进展后靶向治疗的情况。直接靶向辅助治疗组比辅助化疗后序贯靶向治疗组具有更高的缓解率和更长的OS，提示从患者的全程管理角度分析，前者具有更大的OS获益，特别是EVAN研究^[19]中。推荐EGFR敏感突变型NSCLC患者术后接受辅助靶向治疗，以提高长期获益。

ALK阳性NSCLC的发生率约为3%~7%，但其治疗效果相当令人满意^[23]。克唑替尼是第一个获批用于治疗ALK阳性NSCLC的靶向药物^[24]。已有研究探讨了ALK抑制剂联合或不联合化疗作为新辅助和辅助治疗方案的一种选择。一项小型临床研究纳入了11例接受克唑替尼新辅助治疗的N₂M₀ ALK阳性NSCLC患者。结果显示，新辅助治疗后10例达PR，2例达pCR，3例肿瘤降期。研究进一步发现，所有患者实现R0切除，且无手术相关并发症^[25]。

阿来替尼是一种高选择性的ALK抑制剂。ALINA试验（NCT03456076）是一项国际多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期研究，旨在评估阿来替尼辅助治疗与含铂化疗相比在完全切除的ⅠB（肿瘤≥4 cm）~ⅢA期（AJCC7）ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性 ^[26]。入组患者将根据研究中心当地情况，按1:1的比例随机分配接受阿来替尼（600 mg，bid，持续24个月)或接受4个周期的含铂双药化疗。该研究的主要终点是研究者评估的DFS，次要终点包括OS、安全性和药代动力学。该试验目前正在进行中，预计将于2023年发布数据。

共识四：NSCLC患者的辅助免疫治疗

• 应给予患者含铂双药化疗（1类）。
• 推荐使用阿替利珠单抗用于R0完全切除的经含铂化疗后的PD-L1表达≥1%、Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者（1类）。
• 目前辅助免疫治疗的推荐用药时长为1年（2A类）。

含铂辅助化疗显著提高了NSCLC患者的生存率，5年绝对OS获益为5.4%^[4]。近年来，免疫治疗在驱动基因阴性晚期NSCLC中取得了显著进展，改变了这些患者的治疗模式。研究人员正逐渐将注意力转向新辅助和辅助免疫治疗，期望免疫治疗能使更多早期NSCLC患者获益（表6）。已设计了多项研究（IMpower010、ANVIL、PEARLS、BR31、ALCHEMIST、MERMAID-1、MERMAID-2、CANOPY-A和 KEYNOTE-091）来探讨早期NSCLC患者的术后辅助免疫治疗的疗效。

Table 6 Postoperative adjuvant immunotherapy for NSCLC
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Impower010试验^[27]是一项随机、开放标签、全球多中心的Ⅲ期研究，比较了阿替利珠单抗与最佳支持治疗（best supportive care，BSC）对早期NSCLC患者在完全切除和辅助化疗后的疗效。针对主要终点（研究者评估的DFS）和次要终点（OS）进行了分层检测：首先是PD-L1 TC≥1%（SP263）亚组（Ⅱ~ⅢA期NSCLC）的DFS，然后是所有随机入组患者（Ⅱ~ⅢA期NSCLC）的DFS、意向性治疗（intention-to-treat，ITT）人群（ⅠB~ⅢA期）的DFS，最后是ITT人群的OS。在PD-L1 TC≥1%（SP263）亚组（Ⅱ~ⅢA期NSCLC）（HR 0.66, 95% CI：0.50–0.88；P=0.0039）和所有随机入组患者（Ⅱ~ⅢA期NSCLC）（HR 0.79，95% CI：0.64–0.96；P=0.020）,阿替利珠单抗的DFS获益均显著优于BSC。在ITT人群（ⅠB~ⅢA 期）中，DFS获益未跨越统计学显著性的边界（HR 0.81，95% CI：0.67–0.99； P = 0.040）。值得一提的是，该研究并未有意排除驱动基因突变阳性的患者。

KEYNOTE-091试验是一项随机的Ⅲ期研究（ClinicalTrials.gov；NCT02504372），旨在评估帕博利珠单抗vs安慰剂作为手术切除和辅助化疗后ⅠB期（≥4 cm）至ⅢA期NSCLC患者辅助治疗的疗效和安全性^[28]。研究的双重主要终点是总体人群和PD-L1高表达（TPS ≥50%）人群的DFS。该研究将1,177例患者（1:1）随机分配接受帕博利珠单抗（200 mg Q3W，为期1年；n=590）或安慰剂（n=587）。总体人群的中位DFS为：帕博利珠单抗组53.6个月，安慰剂组42.0个月。在手术切除后的ⅠB期（≥4 cm）至ⅢA期NSCLC患者中，无论PD-L1的表达如何，帕博利珠单抗辅助治疗均显著改善了DFS（HR 0.76，95% CI：0.63–0.91；P=0.0014）。不过，按照预定的统计分析方法，DFS在PD-L1高表达（TPS ≥50%）人群的差异未达统计学意义（HR 0.82, 95% CI：0.57 - 1.18；P=0.14）。

鉴于近年来在免疫治疗和靶向治疗方面取得突破，未来有必要区分接受辅助治疗的患者。对于EGFR敏感突变的患者，靶向治疗的证据更为充分。对于驱动基因阴性的NSCLC，免疫疗法可能会提供一种全新的治疗模式。一项大规模的Ⅲ期临床研究已证实了其显著的效益。早期NSCLC辅助治疗的整体模式代表了临床实践的里程碑式变化。

共识五：围手术期患者管理

• 围手术期靶向治疗或免疫治疗的不良事件（AEs），可导致手术延迟或取消、其他疾病甚至死亡，因此应引起重视（2A类）。
• 不同的ICIs和靶向治疗具有不同的安全特征。须选择具有高证据等级和安全性好的ICIs（2B 类）。
• 如能早发现、早治疗，大多数免疫相关AEs（irAE）和靶向相关AEs均可得到有效管理。推荐采用MDT管理AEs。应重视对患者及其家属的教育、患者本人的早期识别以及自我监测的管理。例如，患者不良反应自评表可用于监测院外发生的不良反应（2A类）。
• 应定期开展监测，以发现任何潜在的irAE或靶向治疗相关AEs，并评估疗效。即使在新辅助治疗或辅助治疗完成后仍应继续开展监测（1类）。
• 围手术期循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性可作为预后因素，而非预测因素。在新辅助靶向治疗和新辅助免疫治疗前，应关注患者的基线水平并阐明相关筛查项目以指导患者治疗。同时评估是否存在相应的治疗风险，如手术并发症或不适合免疫治疗等（2B类）。

靶向治疗和免疫治疗极大地改变了NSCLC患者的治疗前景。然而，靶向治疗和围手术期免疫治疗可伴发严重的不良事件（AEs），导致手术推迟或取消、引发其他疾病甚至死亡。AEs的严重程度不等，包括无症状、严重乃至危及生命^[29]。

由肺癌辅助顺铂评估协作组（Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation, LACE）和NSCLC协作组开展的荟萃分析显示，尽管在化疗联合新辅助免疫治疗组中3~4级AEs的发生率高达66%^[4,5]，但包括肺炎、心脏毒性、消化道毒性和其他罕见但严重的毒性反应在内的irAEs严重影响患者预后。尽管对PD-1和PD-L1抑制剂的AEs并未开展过头对头比较，但对19项临床试验的荟萃分析表明，与 PD-L1抑制剂相比，PD-1抑制剂相关的肺炎发生率更高^[30]。

ICI的管理应坚持“预防、评估、检查、治疗和监测”五项重要原则，确保实现irAE的早发现、早诊断和早治疗^[31]。在开始免疫治疗之前，应对 NSCLC患者开展评估和常规筛查，这可能也是irAE管理最重要的一项内容，因其可识别和标记那些最易发生irAE的患者，从而实现及早干预^[32]。在启动ICI治疗之前，医生应评估患者的现病史、既往病史（尤其是自身免疫性疾病、免疫缺陷病和特殊感染史）、家族史和一般情况，并安排基线实验室检查和影像学检查。应定期监测患者，以发现任何潜在的irAE并评估疗效。治疗停止后仍应继续监测患者。早发现、早治疗可使多数irAE获得有效管理。

irAE的一般治疗原则如下：

• 如出现≥2级的irAE，应暂停ICI治疗；如症状或实验室检查结果降至1级或以下，则可恢复治疗。如症状持续存在超过1周，应考虑糖皮质激素（GC）治疗；
• 如出现3~4级irAEs，患者应接受GCs治疗，经治后大多数 AEs在4~6周内即可降至1级或以下；
• 如出现4级irAEs （或可通过替代疗法控制的内分泌irAEs），应永久停用ICI治疗。如≥2级irAEs持续存在超过6周，或GC剂量不能在12 周内降至每天<10 mg泼尼松或等效剂量，则可考虑永久停用ICI。

为最大限度地提高免疫疗法的疗效，微小残留病变（minimal residual disease，MRD）可望在临床实践中纳入NSCLC治疗效果的预测和监测^[33]。近年来，ctDNA已成为多种癌症及场合中潜在可用的生物标志物。它正在被研究用于筛查和诊断、治疗选择、术后MRD检测、预后以及疗效/复发监测^[34]。

CheckMate 816试验表明，与单用新辅助化疗组（34%）相比，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗组的ctDNA清除率更高（56%）^[35]。此外，在两个治疗组中，pCR率在已清除ctDNA的患者中均高于未清除ctDNA的患者：在纳武利尤单抗联合化疗组分别为46%和0%，在单独化疗组分别为13%和3%。Impower010试验生物标志物亚组的探索性分析表明，在PD-L1阳性Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者中，手术和辅助化疗后辅助性阿替利珠单抗可显著改善ctDNA阳性和ctDNA阴性患者的DFS（与BSC相比）^[36]。在ctDNA阳性的Ⅱ~ⅢA期PD-L1阳性患者中，中位DFS（mDFS）分别为21.8个月（阿替利珠单抗组）和7.2个月（BSC组）（HR 0.54，95% CI：0.31–0.93）。而在ctDNA阴性的Ⅱ~ⅢA期PD-L1阳性患者中，中位mDFS分别为NR（阿替利珠单抗组）和37.3个月（BSC组）（HR 0.57，95% CI：0.36–0.90）。术后ctDNA阳性患者疾病复发或死亡的风险显著较高，且ctDNA阳性率与疾病严重程度较高、淋巴结阳性率较高和EGFR突变阳性率相关联^[37]。根据目前的研究数据，基于ctDNA的MRD检测在预测早期NSCLC患者术后疾病复发方面优势明显，因此可能有利于NSCLC患者的管理。

OS是癌症治疗疗效终点的金标准，但在初始治疗中评估OS需要很长时间。所以，需要适当的替代终点来评估早期癌症的疗效，并且可以快速引入临床实践^[38]。新辅助和辅助治疗研究中最常用的终点包括pCR、MPR、EFS和DFS^[39-41]。一项荟萃分析显示，在可切除早期NSCLC的辅助化疗和放疗中，DFS可作为OS的有效替代终点^[42]。

讨论

早期肺癌是一种仍有可能通过手术治愈的恶性肿瘤。然而，超过50%接受过单纯手术治疗的患者会在5年内出现肿瘤复发或转移^[4,11]。即便是完全切除的小于1 cm且无淋巴结转移的原发肿瘤，也有近8%的患者在术后5年内死于该病。为实现肿瘤降期，提高可切除率，降低肿瘤负担或减少术后复发——最终目的是延长生存期，造福更多患者——近年来国内外开展了大量新辅助和辅助治疗临床试验^[19-21]，从中获得了一些有价值的临床经验和研究数据。本次论坛结合我国早期肺癌围手术期治疗现状，就辅助和新辅助治疗、生物标志物、疗效评价指标、随访等问题进行了深入探讨和交流，最终达成本专家共识。

虽然手术仍是治疗早、中期肺癌的主要方法，但除非有有效的新辅助或辅助治疗，否则局部进展期肺癌患者可能会失去手术机会^[43]。上一代辅助治疗主要涉及化疗，但许多临床研究和经验表明其疗效相当有限。近5年来，通过不断探索，靶向治疗和免疫治疗在进展期肺癌患者中取得了令人满意的疗效。此外，作为NSCLC管理的重要组成部分，对于实现完全切除（R0）的Ⅲ~N₂期SCLC患者，建议在辅助治疗后由多学科团队（MDT）评估放射治疗的适用性。因此，人们希望这些方法也能够用于肺癌的术前治疗，以帮助肺癌降期，提高整体治疗效果。但是，这一过程不可避免会涉及精准治疗问题，即如何在减少毒副作用的前提下尽可能提高疗效。这也是近几年的研究热点。

此外，肺癌本身在极早期就可出现远处转移，目前还没有方法这么早就可以发现肿瘤转移。因此，即使是早期肺癌患者，手术治疗后仍有复发风险，尽管其风险相对较低。出于这方面的考虑，目前临床上主要针对复发风险较高的患者开展术后辅助治疗，以降低患者的复发风险，进一步提高治疗效果。现有指南建议对高危患者进行辅助化疗，但之前的研究表明，辅助化疗仅能使OS提高约5%。辅助治疗过程中一个不可避免的问题是：对于复发转移风险较高的患者，辅助治疗不一定能降低复发/转移的发生率。其原因在于切除肿瘤组织后，辅助治疗是否有效尚不完全清楚，只有在患者的最终生存结果出来后才能确定。

从近年来正在开展的深入研究来看，已有非常好的证据推荐使用靶向治疗药物和免疫治疗药物开展辅助治疗。因此，在精准治疗的时代，我们可以用科学的手段来选择能够从这些治疗中获益的患者，这也是广大临床医生孜孜以求的目标。当然，临床实践中仍有许多问题有待进一步探索。我们希望，当前和未来的研究可以支持辅助治疗策略的进一步优化，为早、中期可切除NSCLC患者带来更多的临床裨益。

您是否会在TKI辅助治疗之前采用化疗？

Stefano Bongiolatti：单纯TKI辅助治疗并非意大利的标准治疗方案。TKI辅助治疗可以用于传统化疗后完全切除的EGFR突变阳性患者和/或不适合接受铂类化疗的患者。

Alessandro Brunelli：一般来说，会。

Alfonso Fiorelli：近期有两项试验（ADJUVANT^[20]和EVAN^[21]）和一项荟萃分析^[44]表明，与标准化疗相比，TKI辅助治疗在EGFR突变阳性肺癌患者中与更佳的DFS和更低的毒性相关。但所有这些研究的主要局限性是尚缺乏OS数据。因此，虽然DFS改善这一指标支持采用TKI辅助治疗，但在临床实践中尚不足以改变标准化疗作为辅助治疗首选方案。

Elisa Gobbini：是的，当存在适应证和患者身体条件许可时我们会采用。

Cesare Gridelli：是的，如果患者身体条件许可且无重大合并症时我们会采用。

Thomas John：会。

Jae Jun Kim：因手术而异。手术后，我们首先采用化疗。如果化疗疗效不佳，我们会使用TKI。对于未手术的进展期病例，我们会先行TKI辅助治疗。

Steven H. Lin：会。

Giulio Metro：ADAURA试验评估了在完全切除的ⅠB~ⅢA期del 19或L858R EGFR突变的NSCLC患者中给予奥希替尼辅助治疗或安慰剂的疗效。该研究允许在TKI之前进行 4个周期的辅助含铂双药治疗。但根据试验方案，术后化疗并非强制性^[19]。值得一提的是，奥希替尼组的中位随访时间为 22.1个月，安慰剂组的中位随访时间为18.2个月；对ⅠB~ⅢA期总体人群中DFS的预设亚组分析显示，接受过辅助化疗(n=410；HR = 0.16（0.10–0.26）)或未接受过辅助化疗(n=272； HR = 0.23（0.13–040）)的患者接受奥希替尼治疗后均显著获益^[19,45]。因此，辅助奥希替尼的DFS获益似与之前的化疗无关。然而，鉴于化疗的细胞毒性作用可能会增加TKI的细胞抑制作用，我认为如果可行的话，在提议奥希替尼治疗之前应始终考虑辅助铂类化疗。然而，在部分病例中可能会跳过化疗，但必须经过充分讨论、共同决定。这些病例包括但不限于ⅠB期肺癌（与晚期肺癌相比，ⅠB期肺癌的化疗边际效益较低）、老年患者（更容易发生化疗相关不良事件）和患者拒绝化疗。

Fabrizio Minervini：会。从ADAURA试验来看，化疗依然是一种辅助治疗。

Nuria M. Novoa：在回答这一问题之前，我想澄清一下，所有这些患者和具体治疗方式都在不同的MDT中进行了讨论。在我负责的科室中，会有2至3名胸外科医生定期参加MDT，我是其中1名。在MDT过程中，我们会在作出决定之前先讨论证据和利弊。虽然有越来越多的患者从手术中受益并接受靶向治疗或免疫治疗，但我们的经验仍然有限。

我的回答是：会。在审核证据后，我们同意患者在使用TKI之前接受铂类化疗。在常规化疗和TKI治疗之后，从登记的AEs来看，其类型和严重程度各不相同。

Maria Rodriguez：在ADAURA试验（允许在TKI治疗之前进行辅助化疗）之后，我们会采用化疗，然后是TKI。此外，大多数指南都建议这样做。

Ichiro Sakanoue：不。目前，我们在临床实践中不常规使用辅助TKI。辅助治疗只使用化疗。

Kenichi Suda: 日本尚未批准辅助TKI的使用。等到该疗法获得批准后，我会在奥希替尼之前尝试化疗（但我认为不是必须的）。在日本，包括吉非替尼和厄洛替尼在内的其他TKI尚未被批准作为辅助治疗。

Fabrizio Tabbò：会。我会根据患者的肿瘤分期和风险状况作出决定。

Terence Chi Chun Tam：（除非存在禁忌证）我个人建议完全切除的EGFR阳性ⅠB~ⅢA期NSCLC患者先接受标准的4周期辅助化疗，然后CT复查确认早期辅助治疗是否有效，如有效则开始使用奥希替尼。

Masanori Tsuchida：会。辅助化疗目前是完全切除的病理分期Ⅱ/ⅢA期NSCLC患者的标准治疗方案之一。如出现明显复发，则建议对EGFR突变阳性患者使用 TKI。

Junji Uchino：会。

Luca Voltolini：会。我们在辅助TKI之前先完成4个周期的化疗。

您首选的TKI辅助治疗用药时间是多长？

Stefano Bongiolatti：ADAURA研究的结果令人振奋。基于该研究，术后TKI治疗应持续3年，以减少疾病复发。

Alessandro Brunelli：在临床试验之外，我们通常会在患者出现复发时继续使用TKI。

Alfonso Fiorelli：TKI辅助治疗的最佳用药时间仍有争议。患者依从性和累积毒性等因素可能会影响用药时间。在ADJUVANT研究^[20]中，80%的患者用药12个月，68%的患者则将用药时间延长至18个月以上。在SELECT研究^[46]中，计划的用药时间为24个月。70%的患者完成了22个月的治疗，但其中40%的患者减少了药物剂量。与第一代EGFR-TKI相比，第二代EGFR-TKI具有更好的依从性和更低的毒性，预计用药时间会延长。

Elisa Gobbini：1年。

Cesare Gridelli：3个周期。

Thomas John：奥希替尼的用药时间是3年。

Jae Jun Kim：如果治疗有效，辅助TKI的用药时间不受限制。

Steven H. Lin：从ADAURA试验来看，用药时间最长为3年或截至疾病进展，以较早者为准。所以这也是我们采用和推荐的做法。

Giulio Metro：基于ADAURA试验，目前的证据表明，对于完全切除的EGFR突变阳性ⅠB~ⅢA期NSCLC，辅助奥希替尼的总用药时间应长达3年^[19]。

Fabrizio Minervini：基于ADAURA试验，辅助奥希替尼在瑞士获批的用药时间是3年。

Nuria M. Novoa：在我所在单位，术后TKI治疗维持用药长达3年，但大多数患者仅维持了2年。这是MDT的医学肿瘤学家经过广泛讨论并最终做出的决定。

Maria Rodriguez：根据ADAURA获得的证据，TKI在本中心的用药时间是3年。

Ichiro Sakanoue：所前所述，我对这个问题没有明确的答案。不过，根据ADAURA试验的结果，我个人更倾向于辅助TKI至少持续2年。

Kenichi Suda: 如果TKI在日本获得批准，我将遵循ADAURA用药方案（3年）。

Fabrizio Tabbò：2~3年。

Terence Chi Chun Tam：根据AUDURA试验，3年为宜。

Masanori Tsuchida：虽然我不使用TKI作为辅助治疗，但我觉得2年更好。

Junji Uchino：2年。

Luca Voltolini：如果可能，我们会根据ADAURA试验的方案，使用奥希替尼3年。

您如何选择最适合PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗的患者？

Stefano Bongiolatti：单纯辅助免疫疗法在意大利并非标准治疗方案，只能在临床试验中应用。不同研究方案的选择标准不同，但对于无驱动基因突变和PD-1/PD-L1可变表达的病例可以行免疫治疗。

Alessandro Brunelli：PD-L1表达>1%。

Alfonso Fiorelli：PD-1/PD-L1抑制剂适用于PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者在肿瘤完全切除后的辅助治疗。这一结论是根据IMpower010试验^[27]的结果得出的。该试验表明，与辅助化疗后的最佳支持治疗相比，阿替利珠单抗辅助疗法可显著改善DFS。这种差异在肿瘤细胞表达PD-L1≥50%的患者中更为明显。

Elisa Gobbini：辅助免疫疗法尚未在法国进入临床实践。但是，如果有机会的话，我会根据合并症（基本上可包括所有没有免疫疗法禁忌证的患者）来决定是否选择，无论患者的 PD-1/PD-L1状态如何。

Jae Jun Kim：我们根据PD-1/PD-L1状态和其他辅助治疗的效果来选择患者。

Steven H. Lin：对于所有驱动基因（EGFR、ALK、ROS、RET）阴性的肿瘤，我们倾向于PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗。

Giulio Metro：除患者的临床状况外，决策过程中还应考虑以下因素：癌基因成瘾状态、PD-L1表达≥1%、疾病分期和是否接受辅助化疗。

评估PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗的两项研究（Impower010和PEARLS）均纳入了EGFR突变或ALK重排患者，森林图分析均显示了这些亚组的临床转归数据。然而，EGFR突变的患者可能从奥希替尼治疗中获益良多，而ALK重排的患者已被证实经ICI治疗后无效^[19,47]。因此，应提前了解 EGFR和ALK状态，确保PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗仅应用于EGFR和ALK阴性患者。如患者存在其他可操作的驱动基因，则可针对具体病例，向具有与EGFR和ALK类似的基因改变的患者提供PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗。此类基因改变与很少/没有吸烟史有关，并且与进展期（即ROS1、RET、HER2）ICIs疗效不佳存在关联。

理论上，PD-L1表达可能有助于选择患者接受 PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗，因其在进展期患者中展现出一定的预测作用。同样，在Impower010试验中，与最佳支持治疗相比，在PD-L1表达≥1%的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者中，阿替利珠单抗辅助疗法显著改善了DFS^[27]。此外，虽然DFS在所有Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者中显著改善（无论其PD-L1表达状态如何），森林图分析显示，这种获益主要局限于PD-L1表达≥1%的患者(n=476；HR = 0.66（0.49 - 0.87）)（与 PD-L1阴性患者相比 (N=383; HR = 0.97（0.72 - 1.31）)^[27]。相比之下，在针对帕博利珠单抗辅助治疗的PEARLS 试验中，PD-L1表达水平并不具备预测性。不过，我认为需要在后续研究中开展更长时间的随访，以准确评估PD-L1作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗获益的生物标志物所能发挥的作用^[28]。

在ⅠB期（肿瘤≥4 cm）患者中可能不会常规采用PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗。事实上，我们还在等待更成熟的后续数据，因为在Impower010试验中，对于整个ⅠB~ⅢA期人群而言，在DFS方面并无显著性获益^[27]。

此外，目前的证据反对在不适合辅助化疗的肿瘤已切除患者中使用PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗。理由有二：a）在Impower010试验中，PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗是强制性的；b）在PEARLS试验中，帕博利珠单抗辅助治疗对于未接受辅助化疗的患者似乎是有害的(n=167；HR = 1.25 (0.76–2.05))（与安慰剂组相比）^[28]。

Nuria M. Novoa：选择应基于病理报告是否阳性。以前我们会在PD-L1阳性率>50%时考虑采用PD-1/PD-L1抑制剂辅助疗法。现在我们正在考虑将这一阳性率阈值降至1%。

Maria Rodriguez：就辅助治疗而言，根据IMpower010试验所获证据，目前仅有阿替利珠单抗获得美国FDA批准。对于PD-L1阳性患者，我们仅会在4个周期的辅助化疗后使用阿替利珠单抗辅助治疗。

Ichiro Sakanoue：显然，我们需要使用切除的肺组织/肿瘤标本来确认 PD-L1阳性率。但根据我们目前的做法，我们不会在辅助环境中使用PD-L1抑制剂。另外，我认为我们需要在病理学和放射学检查中确认患者没有特发性肺纤维化。

Kenichi Suda: 对于经组织学确诊的无EGFR、ALK基因突变的II期~IIIA期NSCLC患者，PD-L1染色可能很重要，尤其是对于IMpower 010试验中所使用的方案（阿替利珠单抗）。含铂双药治疗方案应在PD-1/PD-L1辅助治疗之前使用。

Fabrizio Tabbò：辅助ICI仍然不可能在意大利使用。一旦可行，我会综合考虑患者的状况和合并症、疾病分期、PD-L1状态和既往辅助化疗。

Terence Chi Chun Tam：我个人建议完全切除的EGFR和ALK阴性ⅡB~ⅢA期NSCLC患者先接受标准的4周期辅助化疗，然后CT复查确认早期辅助治疗是否有效，如有效则开始使用为期1年的阿替利珠单抗。除非患者有强烈意愿，否则我不会向ⅡA期患者提供阿替利珠单抗。

Masanori Tsuchida：辅助含铂化疗目前是完全切除的病理分期Ⅱ/ⅢA期NSCLC患者的标准治疗方案之一。如果出现明显复发，PD-1表达>1%的患者可考虑免疫治疗。

Junji Uchino：适用于ⅠB期（≥4 cm）、Ⅱ期或ⅢA期NSCLC且达到R0切除的患者。

此外，也可用于驱动基因阴性患者。

Luca Voltolini：我们尚不能在临床试验之外使用PD-1/PD-L1抑制剂辅助疗法。

您是否会在PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗之前采用化疗？

Stefano Bongiolatti：传统的辅助化疗是标准治疗。在这种情况下，国家卫生系统既不推荐也不资助免疫疗法；后者只能在临床试验中使用。

Alessandro Brunelli：一般来说，是的。

Alfonso Fiorelli：术后含铂化疗仍然是世界大部分地区肺癌切除后的标准治疗方法。因此，PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗应在标准化疗后给药。IMpower010试验^[27]和ANVIL试验^[48]将患者随机分为PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗组或在完成手术切除和辅助化疗/放疗后观察组。

Elisa Gobbini：是的，当存在适应证和患者身体条件许可时我们会采用。

Cesare Gridelli：是的，如果患者身体条件许可且无重大合并症时我们会采用。

Thomas John：会。

Jae Jun Kim：无论患者是否接受手术，我们首先使用化疗。

Steven H. Lin：会。正如IMPower010试验所示，我们会在开始 PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗之前先行化疗。

Giulio Metro：在评估PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗的两项研究中，Impower010在阿替利珠单抗辅助治疗之前强制使用辅助化疗，而针对帕博利珠单抗辅助治疗的PEARLS试验还纳入了未接受过辅助化疗的患者^[27]。然而，在后一项研究中，DFS的森林图分析表明，帕博利珠单抗辅助治疗可能对未接受过辅助化疗的患者有害(n=167；HR = 1.25（0.76–2.05）)。相反，在接受过术后化疗的患者中，帕博利珠单抗辅助治疗与显著的DFS获益相关(n=1010；HR = 0.73（0.60–0.89）)^[28]。这些数据符合生物学原理，即化疗可能通过诱导肿瘤溶解和释放肿瘤抗原来增强肿瘤细胞对ICIs的免疫原性^[49]。

因此，虽然我们仍在等待正在进行的和未来的研究提供更多相关数据，但我认为，如果要使用PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗，首先应开展辅助化疗。

Fabrizio Minervini：会。基于IMPOWER-010试验和瑞士批准的阿替利珠单抗适应证，化疗都是强制要求的。

Nuria M . Novoa: 会。我们遵循了与NADIM 研究（研究结束时）相同的策略，其中包括新辅助环境中的含铂化疗联合纳武利尤单抗和辅助环境中单纯纳武利尤单抗。

Maria Rodriguez：会。根据IMpower010试验提供的证据，我们会在完成4个周期的辅助化疗后使用它。

Ichiro Sakanoue：目前我们不使用辅助TKI作为常规辅助治疗。辅助治疗我们仅使用化疗。所以，我对这个问题没有明确的答案。

Kenichi Suda: 可能会（根据IMPOWER 010研究的结果，预计在阿替利珠单抗辅助治疗之前开展化疗是“必要的”）。PEARLS试验的亚组分析也显示，在未进行辅助化疗的患者中，帕博利珠单抗辅助治疗的转归更差。

Fabrizio Tabbò：辅助ICIs仍未在意大利获得批准；但是，如疾病和患者特征符合用药适应证，我会采用化疗。

Terence Chi Chun Tam：根据IMPOWER010试验的结果，我的答案是“会”，除非存在禁忌证。对于此类患者中，如果他们愿意接受这与目前可获得的最佳证据存在偏差，我就会直接为他们提供为期1年的阿替利珠单抗辅助治疗。

Masanori Tsuchida：会。

Junji Uchino：会。

Luca Voltolini：如果我们可以使用PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗，我们会在此之前先使用4个周期的化疗。

您首选的PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗用药时间是多长？

Stefano Bongiolatti：由于意大利的卫生系统并未提供辅助免疫治疗的建议，我无法回答这个问题。

Alessandro Brunelli：在临床试验之外，我们通常会在患者出现复发时会启用肿瘤免疫疗法。

Alfonso Fiorelli：为最大限度地改善治疗效果，治疗决策应基于治疗效果、安全性和手术率。患者的选择仍不清楚，因为没有标准化的生物标志物可用于选择哪些患者可望从PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗中获益、哪些患者可能出现AEs。在IMpower010试验^[27]和ANVIL试验^[48]中，患者接受了长达1年的PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗。

Elisa Gobbini：1年。

Cesare Gridelli：12个月。

Thomas John：12个月。

Jae Jun Kim：如治疗见效，我们通常会使用PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗。

Steven H. Lin：长达1年。

Giulio Metro：在评估PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗的两项研究（Impower010和PEARLS）中，PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗的用药时间为1年。因此，如果要使用PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗，用药时间应持续1年。

Fabrizio Minervini：PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗批准的用药时间最长为1年。

Nuria M. Novoa：根据NADIM的治疗策略，术后1年是标准的用药时长。

Maria Rodriguez：对于阿替利珠单抗来说是1年。如使用的是帕博利珠单抗，从最近的PEARLS试验证据（尚未获批；无论PD-L1状态如何均有效）来看，也是1年。不过，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）可能只会批准帕博利珠单抗用于 PD-L1阳性患者。

Ichiro Sakanoue：近期一些临床试验的结果令人期待。因此，我更倾向于使用PD-L1抑制剂辅助治疗至少1年。

Kenichi Suda: 如果获得批准，我将遵循IMPOWER010、PEARLS等试验的用药方案。

Fabrizio Tabbò：意大利仍未批准ICI辅助治疗的使用；但是我觉得总用药期1年为宜。

Terence Chi Chun Tam：根据IMPOWER010试验，1年为宜。

Masanori Tsuchida：我没有特定的倾向性。

Junji Uchino：1年。

Luca Voltolini：从相关试验来看，我们将尽可能使用PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗1年。

Acknowledgments

The authors appreciate the great support from Dr. Jo Raskin (Antwerp University Hospital, Belgium) in improving the quality of this paper.

Funding: None.

Footnote

Conflicts of Interest: All authors have completed the ICMJE uniform disclosure form (available at https://tlcr.amegroups.com/article/view/10.21037/tlcr-22-527/coif). CZ serves as an Editor-in-Chief of Translational Lung Cancer Research from August 2014 to July 2022. SHL serves as an unpaid editorial board member of Translational Lung Cancer Research from September 2019 to September 2023. GM serves as an unpaid editorial board member of Translational Lung Cancer Research from February 2016 to July 2023. CG serves as an unpaid editorial board member of Translational Lung Cancer Research from September 2019 to September 2023, and received honoraria as speaker bureau or advisory board member or consulting fees form Menarini, Roche, Eli Lilly, Boehringer, Amgen, Pfizer, Novartis, MSD, BMS, Astra Zeneca, Takeda, Novartis, GSK, Karyopharm. Qing Z received lecture and presentations fees from AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, BMS, Eli Lilly, MSD, Pfizer, Roche, and Sanofi. AB received consulting fees as an Advisory Board with Astra Zeneca, BD, Ethicon, Medtronic, Roche, and is the president of European Society of Thoracic Surgeons. TJ received consulting fees from Roche, Merck, MSD, Puma, AstraZeneca, BMS, Amgen, Gilead, Specialised Therapeutics. DHO reports research funding (to institution) from Genentech, BMS, Merck, Pfizer, Palobiofarma, and Onc. AI. MR received honoraria for lectures and expert meetings from Astrazeneca, and also received honoraria for lectures and expert meetings as well as travel expenses from Abex. KS received a research grant from Boehringer-Ingelheim, through Kindai University Faculty of Medicine, has received consulting fees from AstraZeneca, and has received honoraria from Chugai, Taiho, and AstraZeneca. FT received speaker bureau from AstraZeneca. The other authors have no conflicts of interest to declare.

Ethical Statement: The authors are accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Open Access Statement: This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), which permits the non-commercial replication and distribution of the article with the strict proviso that no changes or edits are made and the original work is properly cited (including links to both the formal publication through the relevant DOI and the license). See: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

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（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）