KEYNOTE-042研究：降低帕博利珠单抗单药一线治疗的PD-L1阈值是个好主意吗？

背景

在针对程序性死亡1（programmed death 1，PD-1）或程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1]的抑制性抗体出现之前，晚期/转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者接受一线含铂双药化疗的中位总生存期（overall survival，OS）约为8~12个月，5年生存率估计为2％^[1-3]。随后，在NSCLC患者群体中比较了阿特珠单抗，纳武利尤单抗或帕博利珠单抗与多西他赛作为二线治疗的III期临床随机试验也已完成。在这些试验中中，将相应的PD-1或PD-L1抑制剂与多西他赛^[4-7]进行比较时，都显示出OS上的获益。在KEYNOTE-010研究中，与接受多西他赛治疗的患者相比，肿瘤细胞（tumor cells，TC）表达PD-L1≥50％的患者应用帕博利珠单抗比PD-L1 1%~49％的患者具有更大的获益^[6]。在这些二线临床试验中，与接受多西他赛治疗的患者相比，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因激活突变的患者并未受益于PD-1抑制剂，而关于间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）基因重排患者的数据并不详尽^[4-7]。随后，KEYNOTE-024证实对于通过22-C3免疫组织化学法检测出TC PD-L1≥50％且无EGFR突变/ALK融合突变的晚期/转移性NSCLC患者，帕博利珠单抗对比一线标准治疗的含铂双药化疗具有显着更高的客观反应率（objective response rate，ORR）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）和OS^[8-9]。

基于KEYNOTE-024研究的成果，多个监管机构和指南专家组批准了帕博利珠单抗单药治疗新诊断的TCs PD-L1≥50％且无EGFR突变/ALK融合的晚期/转移性NSCLC患者。在此之后的Ⅲ期临床随机试验中，便将阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的ABCP方案和帕博利珠单抗联合组织学依赖性的化疗方案与基于铂类的传统化疗方案进行比较。对于缺乏EGFR突变/ALK融合的患者而言，与铂类化疗相比，这些化学-免疫治疗的联合治疗改善了疗效^[10-12]。在KEYNOTE-189研究中，对于任何PD-L1表达水平（包括PD-L1阴性的患者）的非鳞NSCLC患者而言，帕博利珠单抗联合铂类/培美曲塞方案对比铂类/培美曲塞方案治疗具有更好的ORR（47.6％ vs. 18.9％，P<0.001）、PFS（HR 0.52，P<0.001）和OS（HR 0.49，P<0.001）^[10]。在IMpower150研究中，与卡铂+紫杉醇+贝伐单抗方案相比，ABCP方案对于任何PD-L1水平的非鳞NSCLC患者ORR（63.5％ vs. 48％）、PFS（HR 0.62，P<0.001）和OS（HR 0.78，P=0.02）均有所改善^[12]。同样，在KEYNOTE-407研究中，帕博利珠单抗联合铂类/紫杉醇治疗对任何PD-L1水平的鳞状NSCLC患者具有ORR（57.9％ vs. 38.4％）、PFS（HR 0.56，P<0.001）和OS（HR 0.64，P<0.001）的改善^[11]。CheckMate-026研究针对没有EGFR突变/ALK融合的NSCLC患者，比较了纳武利尤单抗与组织学依赖性的含铂双药化疗，但最终并未能证明在TC PD-L1≥5%的整体研究人群中或在TC PD-L1≥50％的亚组中纳武利尤单抗具有OS的获益^[13]。直到最近，大多数指南专家组和监管机构对于缺乏已获批靶向治疗的转移性NSCLC患者的一线治疗方案形成共识，如TC PD-L1≥50%，推荐帕博利珠单抗单药治疗或化疗-免疫联合治疗方案（ABCP方案或帕博利珠单抗联合组织学依赖性化疗方案），如TC PD-L1< 50％，推荐化学-免疫联合治疗。

KEYNOTE-042研究

KEYNOTE-042研究比较了帕博利珠单抗与组织学依赖性含铂双药化疗一线治疗TC PD-L1≥1％且无EGFR突变/ALK融合的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效。该临床试验的主题是帕博利珠单抗单药治疗可能是该类人群更多一种有效选择^[14]。随后，在2019年4月11日，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了帕博利珠单抗单药治疗TC PD-L1表达≥1％且无EGFR突变/ALK融合，的转移性或Ⅲ期不适合手术/放化疗NSCLC患者^[15]。然而，一份对KEYNOTE-042的详细分析报告提出，对于许多缺乏EGFR突变/ALK融合且TC PD-L1为1%~49％的晚期/转移性的NSCLC患者，帕博利珠单抗单药治疗可能不是他们的最佳治疗选择。

FDA批准帕博利珠单抗单药治疗是基于KEYNOTE-042研究中对于TC PD-L1≥50％，≥20％和≥1％的患者，帕博利珠单抗对比含铂双药化疗显示出OS的显著改善^[15]。然而，TC PD-L1≥1％的患者中接近有一半，以及TC PD-L1≥20％的患者中约有75％的患者TC PD-L1表达≥50％。而在KEYNOTE-042研究中对于TC PD-L1表达≥50％的患者，帕博利珠单抗对比化疗获得OS的显著改善，中位OS为20个月 vs. 12.2个月，HR 0.69（95％CI：0.56~0.85）。相反，对于TC PD-L1 1%~49％的患者，帕博利珠单抗对比化疗OS并无显着差异，中位OS为13.4个月 vs. 12.1个月，HR 0.92（95％CI：0.77~1.11）。仔细观察OS曲线可以发现对于TC PD-L1表达为1%~49％的患者，与含铂双药化疗相比，接受帕博利珠单抗治疗的患者在接近12个月前的OS实际上更差。两组的生存曲线在12个月时交叉，表明在TC 表达PD-L1为1%~49％的患者中存在未明确的亚组人群可以从帕博利珠单抗单药治疗中获益。由于该试验的中位随访时间仅为12.8个月，随着更长的随访时间，TCPD-L1表达1%~49％的患者接受帕博利珠单抗单药治疗可能可以观察到反应持续时间的延长，这也会导致未来的OS获益显著增加^[14]。

在KEYNOTE-042研究中，帕博利珠单抗治疗TCPD-L1表达≥50％的患者对比含铂双药化疗，PFS获得显著改善，中位PFS分别为7.1个月 vs. 6.4个月，HR 0.81（95％CI：0.67~0.99）。相比之下，对于TCPD-L1≥20％或≥1％的患者接受帕博利珠单抗治疗却没有表现出PFS、获益[HR 0.94（95％CI：0.80~1.10）或HR 1.07（95％CI：0.94~1.21）。PFS曲线表明，PD-L1≥20％和PD-L1≥1％组中过半的患者接受帕博利珠单抗治疗对比化疗 反而得到更差的PFS。虽然目前尚无PD-L1表达1-49％亚组的PFS数据；然而，基于现有证据得到的合理结论是，TC表达PD-L1 1%~49％的患者接受帕博利珠单抗单药治疗的PFS可能不佳^[14]。

在KEYNOTE-042研究中，帕博利珠单抗单药治疗TC PD-L1表达≥50％患者对比化疗ORR更高，39％ vs. 32％。然而，在PD-L1≥20％和PD-L1≥1％亚组的ORR则相似，分别为33％ vs. 29％以及27％ vs. 27％。因此，TC PD-L1表达1%~49％的患者接受帕博利珠单抗单药治疗的ORR虽然未见报道，但预计可能较差^[14]。

我们如何将KEYNOTE-042的数据整合到我们的治疗实践中？

在当前治疗标准的背景下看KEYNOTE-042是非常重要的，含铂双药化疗现在已不再是一线标准治疗。对于大多数缺乏已批准靶向治疗癌基因且TC PD-L1表达为1%~49％的转移性NSCLC患者，目前的一线标准治疗方案是含铂双药化疗联合PD-1通道抑制剂。可用的化学-免疫治疗方案包括帕博利珠单抗联合铂类/培美曲塞、ABCP方案用于治疗非鳞状NSCLC，以及帕博利珠单抗联合铂类/紫杉醇治疗鳞状NSCLC^[16]。

由于IMpower150研究使用了与22C3法不同的PD-L1染色检测法（SP-142）并可以令免疫细胞被染色，因此应用SP-142则很难明确与22C3检测出的TC PD-L1表达1%~49%患者相似的人群^[12,17]。然而，可以将KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究中的患者与KEYNOTE-042研究中纳入的TC PD-L1表达1%~49％的患者进行比较。在这几项试验中，帕博利珠单抗联合组织学依赖性化疗治疗TCPD-L1表达为1-49％患者的PFS均显著改善，其中，KEYNOTE-189研究的HR为0.55（95％CI：0.37~0.81），KEYNOTE-407研究的HR 0.56（95％CI：0.39~0.80）。此外，KEYNOTE-189研究和KEYNOTE-407研究的OS均有显著改善，HR分别为0.55（95％CI：0.34~0.90）和0.57（95％CI：0.36~0.90）。帕博利珠单抗联合组织学依赖性化疗也改善了KEYNOTE-189研究（71.5％ vs. 50.9％）和KEYNOTE-407研究（65.9％ vs. 50.0％）的1年OS ^[10-11]。而在KEYNOTE-042研究中，PD-L1 1%~49％的患者接受帕博利珠单抗单药治疗的PFS可能比化疗更差。此外，也是在KEYNOTE-042研究中，帕博利珠单抗单药治疗同样的PD-L1亚组患者对比化疗1年OS几乎相同，自然没有显著OS获益。

在接受铂类/培美曲塞方案化疗的非鳞状NSCLC患者中，其PFS和OS获益与继续培美曲塞的维持治疗有关^[18]。在KEYNOTE-189研究中，有90％符合条件的患者接受了培美曲塞维持治疗^[10]。然而，在KEYNOTE-042研究中，只有66％符合条件的患者接受了培美曲塞维持治疗^[14]。接受培美曲塞维持治疗的患者比例很低，尚不明确是否对帕博利珠单抗单药治疗的OS获益产生偏倚 然而，KEYNOTE-042研究中所有PD-L1亚组的非鳞状患者接受帕博利珠单抗治疗的OS中没有显著获益^[14]。在KEYNOTE-042研究中更多的患者接受培美曲塞维持治疗则可能导致两个治疗组的结局趋向相似。

此外KEYNOTE-042研究中，未吸烟者接受帕博利珠单抗治疗并没有得到OS获益^[14]。这也表明在开始一线治疗之前，除了检测有无EGFR突变/ALK融合之外，还需要检测其他的致癌驱动基因（例如，ROS-1融合，NTRK融合，MET外显子14跳读突变，BRAF V600E突变和RET融合）。具有上述分子靶标的患者群体无论是接受标准治疗或是药物临床试验等可用疗法，都会可能比接受帕博利珠单抗单药治疗具有更好的ORR和PFS。具有这些驱动基因的患者，除BRAF V600E突变外，有较低的肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB），并且对单药PD-1通道抑制剂反应不佳^[19-21]。

在当前的时代对于TC PD-L1表达1%~49％的患者，把化疗作为与帕博利珠单抗对照的标准治疗组并不合适。在KEYNOTE-042研究中的化疗组也没有按目前一线含铂类双药并疾病进展患者的推荐治疗方案进行设计^[14]。如果患者在一线含铂双药化疗后出现进展，只要没有禁忌症则可建议使用免疫检查点抑制剂治疗作为二线治疗，包括PD-1或PD-L1抑制剂；然而，在KEYNOTE-042研究中不允许交叉，对照组中只有20％的患者接受了序贯免疫治疗^[14,16]。因此，KEYNOTE-042研究中许多化疗组患者并未接受标准的二线治疗。在CheckMate-026研究中，化疗组交叉到序贯免疫治疗的患者达60％，所以将纳武利尤单抗与含铂双药化疗比较时二者没有OS的差异^[13]。因此，KEYNOTE-042研究缺乏交叉治疗以及缺乏接受后续的免疫治疗导致OS结果产生偏倚而更倾向于帕博利珠单抗组。

在缺乏所有可用治疗方案之间头对头比较数据的情况下，我们应如何治疗TCPD-L1表达1%~49％的转移性或不适合化放疗的晚期NSCLC患者呢？帕博利珠单抗单药治疗尽管已获得FDA批准，但在获得更多证据之前，目前作为推荐的治疗选择可能不会带来最佳的患者预后。对于此类患者，ABCP方案和帕博利珠单抗联合组织学依赖性含铂双药化疗方案均会优于含铂双药化疗方案^[10-12]。帕博利珠单抗单药治疗对比含铂双药化疗方案并没有改善这类患者的OS，尽管研究设计存在偏倚（例如，缺乏交叉治疗，二线免疫治疗比率低且许多患者没有接受培美曲塞维持治疗）。此外，此类患者接受帕博利珠单抗治疗的PFS和ORR可能更差^[14]。从一线到二线治疗的过程中，患者由于接受连续的治疗和/或其他因素导致情况太差，其中约30％~60％流失^[10-12,14]。因此，对于TC PD-L1表达1％~49％的患者，帕博利珠单抗单药治疗存在固有风险并且对比化疗-免疫联合治疗未证实获益（甚至等效）；特别是目前还缺乏可靠的生物标志物来预测该组中哪些患者能从帕博利珠单抗治疗中获益。

结论

哪些TC PD-L1表达1-49％的患者可能适合帕博利珠单抗单药一线治疗呢？当然，对于不能耐受化疗的ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分低的患者，帕博利珠单抗可以作为一线治疗的选择；然而，必须意识到这类患者并未纳入KEYNOTE-042研究中^[14]。此外与单药化疗相比，ECOG 2分的患者接受含铂双药化疗获得了生存获益；然而，尚未有临床随机试验在类似患者人群中将帕博利珠单抗单药治疗与任何一线全身治疗方案进行比较^[22]。一项单臂研究关于ECOG 2分（不符合KEYNOTE-042研究纳入标准）的患者接受PD-1通道抑制剂治疗的结果是否与ECOG0-1分（符合KEYNOTE-042研究纳入标准）的患者结果相似，其相关可用数据则是混合的^[23-24]。此外，帕博利珠单抗单药治疗 高TMB和TC PD-L1表达1%~49％的患者可能是一个令人感兴趣的选择；但是，KEYNOTE-042研究并未报道TMB数据^[14]。而且，目前尚不知如何定义高TMB的最佳阈值，或者检测该生物标志物的最佳方法是什么。在获得更多数据和更好的生物标志物之前，对大多数缺乏靶向治疗位点、TC PD-L1表达1%~49％且不适合放化疗的晚期NSCLC患者推荐化学-免疫联合治疗。