Immunotherapy in EGFR mutant non-small cell lung cancer: when, who and how?
Editorial Commentary

EGFR突变型非小细胞肺癌的免疫治疗策略：在什么时机、于哪些患者及如何使用？

Debora Bruno, Afshin Dowlati

Division of Hematology and Oncology, Department of Medicine, University Hospitals Seidman Cancer Center and Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, USA

Correspondence to: Afshin Dowlati, MD. University Hospitals, 11100 Euclid Avenue, Cleveland, Ohio 44106, USA. Email: Afshin.dowlati@case.edu.

Provenance: This is an invited article commissioned by the Guest Section Editor Tao Shi (Clinical Cancer Institute of Nanjing University, Nanjing, China).

Comment on: Yang JC, Gadgeel SM, Sequist LV, et al. Pembrolizumab in Combination With Erlotinib or Gefitinib as First-Line Therapy for Advanced NSCLC With Sensitizing EGFR Mutation. J Thorac Oncol 2019;14:553-9.

Submitted May 31, 2019. Accepted for publication Jun 05, 2019.

doi: 10.21037/tlcr.2019.06.02

在西方国家约15％的肺腺癌患者中检测到表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的突变，该突变在亚洲患者的发生率更高。导致其酪氨酸激酶构型激活的最常见突变是19号外显子的框内缺失和21号外显子中的L858R位点突变。单药酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗可有显著的无进展生存（progression-free survival，PFS）获益且其毒性可控。然而，最终会产生耐药性，包括继发性EGFR突变的出现，如T790M（在60％使用一代或二代TKIs后进展的患者中观察到），发生其他受体突变（MET）或转化为更具侵袭性的组织学类型，如小细胞肺癌（约占病例的5％）。当产生耐药性时，患者将接受全身化疗但最终仍会死于该疾病，因此需要更有效的治疗。

一小部分非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者通过检查点抑制剂治疗获益，最近对检查点抑制剂纳武利尤单抗的1期临床试验进行了最新分析，显示转移性疾病患者的5年总生存率（overall survival，OS）为16%。虽然致癌驱动基因突变的存在预示着对TKI治疗的高反应率，但生物标志物对免疫肿瘤（immune-oncology，IO）药物的治疗反应的预测作用并不那么可靠。PD-配体1（PD-L1）表达测定为50％或更多的肿瘤细胞PD- L1染色阳性（TPS≥50％），仍然是目前唯一获得FDA认可用于筛选程序性死亡1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗一线单药治疗转移性NSCLC的潜在获益，其他潜在的生物标志物也一直在探索中，目前也有临床试验在进行相关研究。黑色素瘤和NSCLC，即检查点抑制剂治疗成功率较高的恶性肿瘤，皆是由于致癌物暴露（紫外线和烟草烟雾）导致体细胞突变率升高并不断累积而导致恶性肿瘤的典型。NSCLC中较高的非同义突变负荷（TMB）与帕博利珠单抗的治疗反应、PFS和反应持续时间（duration of response，DOR）相关[1]。此类突变大多数发生在“乘客基因”中，导致各种肽类（肿瘤新抗原）的表达，这些肽类对机体的蛋白质组来说是全新的，因此能够更有效地激活效应T细胞。事实上，在CheckMate 227 Ⅲ期临床试验中，与细胞毒化疗相比肿瘤组织中含有至少10个突变/兆碱基的NSCLC患者对抗PD-1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）双重免疫检查点抑制剂治疗可能更为有效（45％RR），并且存在持续的治疗效应，而无论肿瘤的PD-L1表达水平[2]。

众所周知，具有EGFR exon19 del/L858R和ALK-重排驱动基因突变的肿瘤患者在之前的免疫检查点抑制剂单药与多西他赛对比的Ⅲ期临床试验中未观察到能从IO治疗中获益[3-5]，回顾性研究和荟萃分析均证实了这一发现[6,7]。这导致大多数的后续研究将此类患者排除在外。这种令人沮丧的结论也有许多假说可以解释。

EGFR突变型肿瘤的PD-L1表达在临床前研究中实际上被认为是免疫逃避的机制[8]。临床前研究数据表明在体外通过EGF或激活外显子19del和L858R 使EGFR活化，从而导致肿瘤细胞通过ERK1/2-c-jun通路过表达PD-L1。在共培养体系中，这种表型能够通过PD-1/PD-L1通路诱导T细胞凋亡[9]。用吉非替尼治疗下调PD-L1表达并重组共培养T细胞。正如所料，在体外联合抗PD1和TKI治疗并不会形成杀伤力。然而，EGFR突变型NSCLC中PD-L1的表达水平与现有的临床数据不一致[10-11]，两项meta分析未能证实其与EGFR突变的正相关性[12,13]。这些差异可能反映了标本获取类型（如TKI暴露前vs.暴露后）以及PD-L1检测技术方面的差异。

与EGFR野生型肿瘤相比，EGFR突变型肿瘤的TMB通常较低，但具有高TMB值的EGFR突变型肿瘤的应用TKI治疗似乎预后较差，终止TKI治疗的时间和OS均较短[14]。较低的TMB与新抗原的产生减少有关，因此增加了T细胞受体库的多样性[15]，从而导致较少的克隆性扩增。

在KEYNOTE-021研究中，Yang及其团队[16]探讨了将厄洛替尼、吉非替尼与帕博利珠单抗联合应用于E队列和F队列内EGFR突变型NSCLC患者的可行性。KEYNOTE-021 （NCT02039674）是一项多队列1/2期临床试验，旨在研究帕博利珠单抗联合化疗、TKI治疗或免疫治疗（CTLA4抑制剂依匹木单抗）作为不论PD-L1表达水平ⅢB期和转移性NSCLC患者一线治疗方案的可行性和疗效。在这个1/2期研究中，每组最多12名患者按3+3模式序贯入组，随后是基于剂量限制性毒性的队列扩展，每日标准剂量的TKIs（E组中厄洛替尼150 mg和F组中吉非替尼250 mg），与每3周进行静脉输注的帕博利珠单抗2 mg/kg联合使用。只要患者能够临床获益，口服TKI治疗将持续进行，但帕博利珠单抗只应用2年。主要研究终点是为2期进一步研究明确剂量，并将DOR、PFS和OS作为次要研究分析。

虽然在两个队列中均未发生DLTs或5级AEs，但吉非替尼组在5/7（71.4％）例患者中发生3级或4级AST/ALT升高后停止入组。 所有转氨酶升高的病例都发生在DLT的规定期限之外（首超过治疗周期的前3周），需要使用类固醇超过21天并导致治疗中止。帕博利珠单抗在该组中位用药为3次，因此，该组联合用药也被认为是不可采纳的，该队列未达到研究的主要终点。

在E组中，厄洛替尼联合帕博利珠单抗被认为是可行的，观察到的最常见毒性反应为皮疹（6/12-其中1例被评为3级）和腹泻（4/12），并未发生4级AEs。最常见的自身免疫副作用包括甲状腺功能减退（4/12）和严重的皮肤反应（2/12,3级）。有趣的是，一名患者在治疗开始后3周内出现神经痛性肌萎缩症并伴有LFT升高（均为3级）。厄洛替尼组中帕博利珠单抗中位用药数为18次。

至于PD-L1表达水平作为生物标志物的有效性和潜在的预测作用，这两个队列中有非常不同的表现。在吉非替尼组中，85.7% （6/7）的入组患者PD-L1 TPS <1% ，而厄洛替尼组中有83.3%的患者PD-L1 TPS > 1%，4/12（33.3%）患者≥50%。尽管如此，在厄洛替尼组观察到的ORR为41.7%（远低于一线使用厄洛替尼的历史对照）。然而，PD-L1 TPS≥50%的所有患者（4/4）对治疗均有反应， 4人中有3人有持续治疗反应，4人中有1人达到18.3个月的DOR。厄洛替尼组的中位PFS为19.5个月。吉非替尼组的ORR为14.3%。本研究纳入患者的EGFR突变亚型未见报道

关于EGFR TKIs与免疫检查点抑制剂联合使用的安全性问题在以前的研究中已经被提出。在一项三代TKI奥希替尼联合PD-L1抑制剂得瓦鲁单抗治疗初治EGFR突变患者的临床试验中，在3/4级AST/ALT升高的患者中有65%的患者出现ALT升高，导致30％在首次应用得瓦鲁单抗之前接受奥希替尼治疗4周的患者停止治疗[17]。总RR与TKI初治患者单药奥希替尼治疗的3期临床试验的历史对照一致。PFS数据尚未见报道。在TKI初治和经治的患者中进行的类似联合用药试验，我们关注到多达38％的ILD率（大多数<3/4级，无5级）[18]。然而，在探索1 L 厄洛替尼和PD-L1抑制剂阿特珠单抗安全性的Ⅰ期临床试验中，虽然严重AEs发生率为50%，但仅有7%患者为3/4级ALT升高。尽管KEYNOTE-021 G队列的入组患者数量非常少，但令人惊讶的是，与单药吉非替尼在多个临床试验中5%的3/4级肝脏毒性相比，其3/4级AST/ALT升高[19]的发生率高达70%。本研究中吉非替尼和帕博利珠单抗联合应用表现出的肝毒性可能与人群药代动力学有关。吉非替尼组的所有入组患者都是亚洲人，而厄洛替尼组75%（9/12）的入组患者是白人。其他评估此类联合用药安全性的Ⅰ期临床试验入组患者种族相关的详细信息尚不清楚。

在评估研究的有效性和PFS时，我们必须关注队列E，因为它提供了12名治疗患者的数据。总的来说，在接受厄洛替尼和帕博利珠单抗联合治疗的TKI初治患者中，总有效性仅为41.7%，这无疑令人失望。也逊于之前的厄洛替尼联合阿特珠单抗的Ⅰ期研究（RR 75%）[19]，尽管对比的样本量很小。因为病例数少且E组中大多数患者都有不同程度的TPS >1%，因此解释4名受试者在TPS≥50%亚组中100% RR的意义更具有挑战性。目前所得数据仍然不成熟，尚无法支持获得有意义的PFS。

基于临床前和临床数据显示TKI疗法具有免疫调节作用，将TKI疗法与IO疗法结合用于治疗初治患者的理论基础是合理的。例如，吉非替尼和厄洛替尼都被证明通过增强NK细胞的细胞毒性来促进免疫反应[20]。一项研究分析了吉非替尼治疗4周后患者的外周血样本，研究显示NK细胞数量和IFN -γ水平显著增加，同时IL-6水平下降。在该研究中，在吉非替尼治疗后获取的肿瘤样本则表现出TKI治疗介导的肿瘤细胞PD-L1表达下调[21]。然而到目前为止，包括正在讨论的试验在内的多个早期试验都未能得到一个明确的结论，即这种联合用药是否是值得探索的兼具有效性和安全性的合适组合。

因此，如何在EGFR突变型NSCLC的治疗中引入免疫调节的概念，仍有许多问题有待解决。对于这些患者我们应何时开始IO治疗：治疗初期或TKI治疗失败后？谁可能获益：仅PD-L1 TPS > 50％，特定的EGFR突变亚型？我们如何调节这个人群中的免疫反应：免疫检查点抑制剂单药作为IO治疗就足够还是应该联合治疗？

尽管存在PD-L1表达，但是目前的证据并不支持在初治和TKI治疗失败的EGFR患者中使用单药免疫检查点抑制剂。迄今为止发表的关于TKI初治EGFR突变患者中单药使用帕博利珠单抗的最大宗报道结果十分令人沮丧。 在2期试验中，尽管PD-L1表达水平非常高（73％的患者TPS≥50％），由于疗效不佳，在纳入11例患者后即停止入组[22]。

迄今为止，关于IO治疗EGFR突变和ALK重排肿瘤有效性的临床试验中，仅有IMPower 150试验得到阳性数据，该试验在TKI治疗失败的情况下，联合细胞毒化疗、抗血管生成药物和PD-L1抑制剂进行治疗。Ⅲ期IMPower 150试验将TKI治疗失败的EGFR和ALK重排患者随机分为三组：阿特珠单抗/卡铂/紫杉醇（ACP组），卡铂/紫杉醇/贝伐单抗（BCP组）或阿特珠单抗 /卡铂/紫杉醇/贝伐单抗（ABCP组）[23]。EGFR/ALK突变队列的次级分析显示，与BCP组6.1个月的PFS相比，ABCP组（未分层HR 0.59）的PFS达9.7个月，具有统计学意义。ACP和BCP组之间的OS无显着差异。VEGF抑制剂联合TKI治疗EGFR突变型NSCLC可能可以克服原发性和获得性耐药，故贝伐单抗联合厄洛替尼一线治疗将带来PFS上的获益。在转移性黑色素瘤患者中使用贝伐单抗联合细胞毒化疗已被证明可增加循环中CD8 + T细胞的数量，并降低IL-6水平，从而能够进行免疫调节[24]。因此，细胞毒化疗联合抗血管生成的贝伐单抗治疗可能能够将EGFR突变型肿瘤中常见的“冷”肿瘤微环境转变为富含TIL。新辅助紫杉醇治疗已被证实能够在乳腺肿瘤中增加TIL的数量，在临床完全缓解的肿瘤中效果最为显著[25]。这可能是由于凋亡细胞释放的新抗原超过某一阈值时导致大量的DC识别并呈递激活T细胞。

我们赞扬作者在探索TKI和PD-1抑制剂联合治疗EGFR突变型NSCLC TKI初治患者的可行性方面所做的努力。虽然厄洛替尼联合帕博利珠单抗是可行的，但没有明确的证据表明这可能是一项应进一步研究的有效策略。也许，随着我们在未来尝试将IO的概念引入EGFR突变型NSCLC，我们更应该关注那些TKI治疗失败的患者，尝试用不同的、创造性的免疫调节策略来恢复“冷肿瘤微环境”表型。一些令人感兴趣的潜在策略目前正在临床试验领域进行研究,例如Ⅰ/Ⅱ期研究探索在TKI治疗失败之后，联合使用纳武利尤单抗和细胞毒性/免疫调节药物普那布林 [NCT02846792]。当然，关于EGFR突变型NSCLC的免疫调节还有待进行更多研究。

Acknowledgments

None.

Footnote

Conflicts of Interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

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译者介绍
杜心怡
江苏省苏北人民医院血液内科（更新时间：2021.7）
审校介绍
郭天兴
福建省立医院胸外科（更新时间：2021.7）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

Cite this article as: Bruno D, Dowlati A. Immunotherapy in EGFR mutant non-small cell lung cancer: when, who and how? Transl Lung Cancer Res 2019;8(5):710-714. doi: 10.21037/tlcr.2019.06.02

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